以IL-27 为基础的肿瘤联合免疫治疗实验研究

In the past decade, T lymphocyte-based novel cancer immunotherapies have shown significant success. However, personalized patient responses, low curative rates and toxic effects are the major problems for these types of immunotherapies to achieve further success. Tumor-induced expansion of regulatory T cells (Treg), insufficient survival ability of T cells in the tumor microenvironment, and immunotherapy-related autoimmunity may be the causes of these problems. Previous studies by us and others have revealed that interleukin-27 (IL-27) administration depletes Treg cells, enhances T cell survival and inhibits autoimmunity. Thus, IL-27 has a potential to boost antitumor immunity. In this application, we propose to evaluate the mechanisms of IL-27-induced Treg depletion and tumor growth inhibition, and determine if IL-27 therapy has synergy with adoptive T cell transfer or cancer vaccines in inducing tumor regression. The proposed studies will lay the foundation for developing novel IL-27-based combinational cancer immunotherapies.

近十年来，以T淋巴细胞为基础的新型肿瘤免疫治疗研究已取得重大进展。然而，病人的个体反应差异、治愈率低及毒副作用大，仍然是这些新型免疫治疗面临的主要问题。肿瘤诱导的调节性T细胞（Treg）的扩增、T淋巴细胞在肿瘤微环境中存活力差以及免疫治疗导致的自身免疫反应可能是造成上述问题的主要原因。我们和其他研究者前期的工作表明，白细胞介素-27（IL-27）具有去除Treg亚群、促进效应T淋巴细胞的存活和抑制自身免疫反应等特点。因此，IL-27具有促进肿瘤免疫治疗的潜在价值。本课题将进一步研究IL-27去除Treg亚群及抑制肿瘤生长的机制，验证IL-27阻断Treg缺失造成的自身免疫反应的作用，以及检验IL-27与过继淋巴细胞或肿瘤疫苗联合使用在抗肿瘤免疫反应中是否存在协同效应。本课题的研究成果将为研发以IL-27为基础的新型联合免疫治疗奠定基础。

调节性T细胞（Treg）是肿瘤免疫抑制微环境的关键细胞，发挥着抑制肿瘤免疫反应的重要作用。抑制肿瘤免疫微环境中的Treg是肿瘤免疫治疗的关键。IL-27是一种多功能的细胞因子，既具有促进肿瘤免疫反应的作用，又具有抑制肿瘤免疫反应的作用。在本项目的前期研究中，我们发现IL-27具有去除Treg亚群、促进效应性T淋巴细胞的存活以及抑制自身免疫反应等特点。在本项目的进一步研究中我们取得了以下成果：①进一步阐明IL-27去除Treg亚群的机制；我们的研究发现IL-27通过下调T细胞表达的IL-2以及Treg细胞表面的IL-2R，从而阻断Treg细胞的IL-2信号破坏Treg稳态并导致Treg清除。②发展便捷高效的IL-27制剂；我们的研究开发了腺相关病毒过表达IL-27的制剂（AAV-IL-27），AAV-IL-27可以实现IL-27长效稳定的表达。③制定1-2个安全有效的基于IL-27的肿瘤联合免疫治疗新策略；我们的研究发现，AAV-IL-27能够增强肿瘤疫苗的效果，同时，AAV-IL-27与PD-1抗体具有协同治疗的效果。我们的研究表明AAV-IL-27是肿瘤免疫治疗的潜在治疗方案而且能够增强PD-1抗体治疗肿瘤的效果。