G蛋白信号转导调节蛋白3调控血管外膜成纤维细胞表型转变参与动脉粥样硬化的研究

The differentiation of adventitial fibroblasts into myofibroblasts participates in the formation and development of atherosclerosis from the outside-in.Our preliminary experiments suggest that TGF-beta1/Smad signaling pathway involved in fibroblast-to-MF differentiation in the early stage of atherogenesis. Further clarification of the regulating mechanism of the phenotype transformation will contributes to the intervention aimed at specific molecular. Regulator of G-protein signaling (RGS) is a family of multifunctional proteins that regulate cellular signaling, thereby modulating a variety of cellular activities. We found that the expression of RGS3 mRNA is downregulated in adventitial fibroblasts in apoE (-/-) mice, but the underlying mechanism remains elusive. So the project have been proposed to observe the modulation and mechanism of RGS3 in the fibroblast-to-MF differentiation，and further to explore the effect of RGS3 on atherogenesis from the adventitia.It is expected that this project will help elucidate the mechanism by which fibroblasts activation accelerates atherosclerosis, and provide evidence that adventitia emerges a novel class of therapeutic targets for drug of atherosclerosis.

血管外膜成纤维细胞激活后转变为肌成纤维细胞可通过“由外而内”的方式参与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的形成。前期研究提示TGF-β1/Smad信号通路参与了早期AS病灶形成时外膜成纤维细胞的表型转变，进一步阐明调控这一表型转变的分子机制可针对相关分子进行特异性干预。G蛋白信号转导调节蛋白（regulator of G-protein signaling，RGS）作为一种多功能的蛋白能调节多种细胞信号途径，进而影响细胞的生物活性。前期研究发现apoE(-/-)小鼠血管外膜成纤维细胞中RGS3mRNA水平显著下调，但其与成纤维细胞表型转变的相关分子机理尚不清楚。因此本项目拟通过研究RGS3对AS血管外膜成纤维细胞表型转变的作用及调控机制，从外膜的角度探讨RGS3在AS病灶形成和发展中的作用，从而扩展对AS发病机制的认识，为从外膜寻找防治AS新的药物靶点提供理论依据。

血管外膜成纤维细胞激活后转变为肌成纤维细胞可通过“由外而内”的方式参与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的形成。前期研究提示TGF-β1 / Smad信号通路参与了早期AS病灶形成时外膜成纤维细胞的表型转变，进一步阐明调控这一表型转变的分子机制可针对相关分子进行特异性干预。G蛋白信号转导调节蛋白（regulator of G-protein signaling，RGS）作为一种多功能的蛋白能调节多种细胞信号途径，进而影响细胞的生物活性。前期研究发现apoE(-/-)小鼠血管外膜成纤维细胞中RGS3mRNA水平显著下调，但其与成纤维细胞表型转变的相关分子机理尚不清楚。本项目检测了apoE(-/-)小鼠AS病灶形成和发展过程中血管外膜RGS3及TGF-β1/Smad 信号通路相关分子的动态表达，观察了RGS3调节血管外膜成纤维细胞表型转变在 AS病灶形成和发展中的作用，并进一步研究了RGS3对血管外膜成纤维细胞表型转变的作用及机制。结果显示apoE(-/-)小鼠AS病灶形成和发展过程中，动脉外膜RGS3的表达逐渐减少，血管外膜成纤维细胞出现表型的转变，TGF-β1，Smad2, Smad3, p-Smad2/3, Smad4的表达逐渐增多；RGS3过表达后可以降低apoE(-/-)小鼠血管外膜成纤维细胞Smad2、Smad3、pSmad2、pSmad3、Smad4、α-SM-actin的表达，减弱其增殖和迁移能力，结果表明RGS3过表达可抑制TGF-β1/Smad信号通路，从而抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞表型转化为肌成纤维细胞及其增殖和迁移能力，RGS3可能成为防治AS的潜在药物靶点。本项目从外膜的角度探讨了RGS3在AS病灶形成和发展中的作用，从而扩展了对AS发病机制的认识，为从外膜寻找防治AS新的药物靶点提供了理论和实验依据。