经由线粒体Omi/HtrA2硝基化修饰的脑微血管损伤机制及钙调素拮抗剂调控

脑微血管是脑缺血缺氧条件下受侵害的首要靶点，触发和加重缺血区域神经细胞损伤。本课题以脑微血管内皮细胞为切入点开展研究：①阐明线粒体促凋亡因子丝氨酸蛋白酶（Omi/HtrA2）在脑微血管病理损伤发生、发展和转归中的关键意义。②探讨一氧化氮/过氧化亚硝基阴离子信号途径激活对Omi/HtrA2蛋白的硝基化修饰分子事件与脑微血管内皮细胞损伤的内在关联性。③进一步研究新型钙调素拮抗剂DY-9836对Omi/HtrA2蛋白硝基化修饰及脑微血管内皮细胞损伤、血脑屏障破坏的调控作用，为探索脑微血管保护药物的新型有效"靶标"分子提供新思路。本项目研究旨在揭示脑微血管病理损伤事件中一氧化氮/过氧化亚硝基阴离子及线粒体氧化应激关联信号的调控规律，论证继发性脑损害血管内皮源性机制的分子机制，可望为治疗以脑血管内皮病变为基础的脑系疾病提供治疗药物，具有重要的学术价值和研究前景。

以脑微血管损伤为病变基础的神经系统疾病是严重影响我国人民健康和国民经济的重大疾病。脑微血管是脑缺血缺氧条件下受侵害的首要靶点，在病理过程中意义重大，本项目以脑微血管/内皮细胞为切入点开展研究，我们取得的重要发现如下：（1）阐明了线粒体促凋亡因子丝氨酸蛋白酶（Omi/HtrA2）参与介导脑微血管病理损伤发生、发展过程。(2)硝化应激信号途径激活及Omi/HtrA2蛋白的硝基化修饰分子事件与脑微血管内皮细胞损伤存在内在关联性。（3）钙调素拮抗剂及硝化应激通路干预对Omi/HtrA2蛋白硝基化修饰及脑微血管内皮细胞损伤、血脑屏障破坏具有很好的保护作用。.圆满完成了预期研究目标，科研成果共发表SCI论文8篇，影响因子5分以上的3篇；影响因子3分以上的7篇。获得授权国家发明专利1项。培养研究生8名，建立了具有研究特色的脑血管病研究课题组。项目申请人也获得了多项学术奖励及荣誉（2011中国药理学会SERVIER青年药理学工作者奖；入选浙江省“钱江人才计划”；浙江省151人才资助（第二层次）；中国药学会2010年“施慧达杯”优秀论文一等奖）。本项目资助下，初步揭示了脑微血管病理损伤事件中硝化应激损伤及线粒体氧化应激关联信号的调控规律，阐明了继发性脑损害血管内皮源性机制的分子机制，为探索脑微血管保护药物的新型有效“靶标”分子提供了新思路。