Omi/HtrA2调控线粒体生物合成参与神经退变的机制研究

Neurodegenerative diseases are a group of nervous system disorders characterized by neuronal degeneration, and mitochondrial dysfunction is one of the key mechanisms underlying neurodegenerative diseases pathogenesis. Omi/HtrA2 is associated with familial PD and involved in others neurodegenerative diseases pathogenesis. Studies have shown that Omi may affect mitochondrial density. However, the pathways and molecular mechanisms involved in mitochondrial density regulation by Omi are mainly unclear. We recently found that Omi regulates processes of mitochondrial biogenesis via PGC-1α. We plan to investigate the molecular mechanisms and roles of Omi in regulation of PGC-1α and mitochondrial biogenesis using molecular, biochemical, cellular biological methods as well as transgenic animal models, and further elucidate the roles of the regulation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration pathogenesis. This study will contribute to understanding of pathogenesis underlying neurodegenerative diseases, and thus possibly provide new targets and strategy for neurodegenerative diseases treatment.

神经退行性疾病是一组由于中枢神经组织退变而产生的神经系统疾病，线粒体功能缺陷是这类疾病发病的关键因素之一。Omi/HtrA2突变会导致家族性帕金森病，Omi被证实也密切参与其他神经退行性疾病的发病。研究显示Omi可能影响线粒体的数量和密度，但是，Omi是否调控线粒体数量、Omi通过何种途径调控线粒体数量及调控的分子机制并不清楚。本课题根据我们预实验研究发现的Omi通过PGC-1α调控线粒体生物合成途径为出发点，拟在体外-细胞-在体三个层面上深入研究Omi调控PGC-1α和线粒体生物合成的分子机制，运用分子、生化、细胞生物学和动物模型等多种技术手段，明确Omi对线粒体功能的调控作用，并阐明此作用在神经退行性疾病尤其帕金森病发生发展中的生理意义。本项目的实施将有助于深入神经退行性疾病的核心发病机理，为疾病的治疗提供新的思路和靶点。

线粒体功能和酪氨酸羟化酶（TH）表达对多巴胺能神经元活性起着重要的作用，线粒体功能紊乱和TH表达异常是帕金森病发病的重要因素。我们通过本项目的研究，发现帕金森病的两个遗传因素Omi/HtrA2和DJ-1在线粒体相互作用并影响线粒体的功能和多巴胺能神经元存活。我们研究发现Omi/HtrA2在线粒体上直接结合L166P DJ-1并切割L166P DJ-1促使其降解，从而抑制L166P DJ-1在氧化应激下对神经细胞的促凋亡作用。我们的研究桥联了PD的两种遗传因素在线粒体上的关联性，对揭示PD的致病机制有一定的拓展意义。此外，我们发现帕金森病的相关蛋白DJ-1通过直接结合CaMKKβ从而调控CaMKIV/CREB1信号通路活性激活TH 的表达。我们也发现生物节律在TH表达调控的精确分子机制及对多巴胺能神经元活性的调控作用，以及生物钟蛋白REV-ERBα激动剂和小分子化合物P7C3抑制帕金森病神经炎症中的分子机制及对多巴胺能神经元的保护作用。本项目的研究成果将有助于人们拓展和更深入的理解帕金森病的发病机制，为疾病的治疗提供理论依据和思路。