PolyI:C孕期激活宫内GRO/KC对子代工作记忆能力和前额叶皮层神经活动影响的研究

Maternal immune activation (MIA) is an environmental risk factor for neurodevelopmental disorder such as schizophrenia in the offspring. The abnormal enhanced chemokine in uterus affects offspring cognitive behaviors consistent with altered functioning of medial prefrontal cortex (mPFC). Given that diverse infectious agents increase the expression of GRO/KC, more investigations focus on the neurodevelopmental effect of GRO/KC. Clinically, schizophrenic patients exhibit the impairments of working memory capacity in the memory-load task. During the retention interval of delayed response tasks, the persistent, sustained level of neuronal fring from mPFC is believed to represent the maintenance and encoding of working memory. The aim of the current investigation is to examine whether blocking ELR-CXC receptors with G31P inhibitor before polyI:C would prevent the effects of elevated GRO/KC on behavioral changes in the offspring of MIA model. Meanwhile, the electrophysiological data from freely-moving rats would help us to elucidate the potential neural mechanism of MIA effect on schizophrenia-like working memory capacity in offspring. Thus, this investigation helps to further prevent and therapy MIA-induced and other neurodevelopmental disorders, providing the scientific and clinical value.

孕期免疫激活（MIA）是导致子代精神分裂症的重要外因之一。孕期宫内趋化因子异常的升高将影响胎儿的正常发育，导致子代前额叶皮层（mPFC）功能紊乱和相关认知障碍。在MIA期间，多种干预手段均导致趋化因子GRO/KC的异常表达。因此，GRO/KC成为神经发育性疾病领域关注的新焦点。临床上，精神分裂症患者在多因素工作记忆能力任务中的表现异于健康人。在延迟时期的记忆保存阶段，mPFC神经元持续性地高频发放对记忆维持和编码有着特殊意义。本课题试图通过ELR-CXC受体新型拮抗剂G31P抑制孕期GRO/KC信号通路，减缓MIA对胚胎发育的影响，改善子代精神分裂症样工作记忆能力缺陷。同时，通过记录工作记忆能力任务中mPFC神经活动的变化，从电生理角度揭示MIA对子代精神分裂症样工作记忆能力影响的潜在神经机制。因此，本课题对进一步预防和治疗MIA及相关神经发育性疾病具有重要的科学意义和临床实用价值。

孕期免疫激活（MIA）是导致子代精神分裂症的重要外因之一。孕期宫内趋化因子异常的升高将影响胎儿的正常发育，导致子代前额叶皮层（mPFC）功能紊乱和相关认知障碍。在MIA期间，多种干预手段均导致趋化因子GRO/KC的异常表达。因此，GRO/KC成为神经发育性疾病领域关注的新焦点。本研究发现，通过对母鼠注射PolyI:C可以导致其后代精神分裂类的认知障碍，表现为在气味辨别实验中工作记忆能力的下降，伴随非海马依赖的记忆能力障碍。同时，PolyI:C子代前额叶皮层神经活动发生改变，其中锥体神经元发放频率明显降低，其基线和在任务中的频率明显低于正常大鼠，而PolyI:C子代前额叶皮层的theta，alpha和gamma波段能量也有明显削弱。进一步研究发现，PolyI:C子代在神经元的延迟后期的发放频率及theta、gamma波段能量中明显降低。通过对mPFC局部注射S1P(1)受体激动剂FTY720能有效减低PolyI:C导致子代的工作记忆能力障碍。阻断细胞性子或趋化因子能有效的缓解PolyI:C子代mPFC事件相关椎体神经元减少程度，同时提升mPFC椎体神经元的发放频率，特别是在任务的起始阶段中。重要的是，FTY能有效的提升延迟神经元的神经发放频率，提高场电位包括gamma波段能量及gamma与theta波段的协同共振。在正常大鼠及PolyI:C子代不同记忆阶段中，后期中延迟阶段gamma与theta波段的协同共振与提升工作记忆能力范围有之间联系，但提升gamma或theta波段能量对记忆能力的提升没有明显作用。PolyI:C孕期暴露导致子代工作记忆能力障碍的神经机制很可能与子代动物在延迟时间椎体神经元发放频率降低有关，而theta及gamma波段神经振动耦合性降低很可能是其中的重要神经机制之一。因此，本课题对进一步预防和治疗MIA及相关神经发育性疾病具有重要的科学意义和临床实用价值。