子痫前期导致的慢性宫内缺氧环境对子代学习记忆能力的影响及机制研究

子痫前期导致的宫内缺氧环境对胎儿神经系统发育的影响及新生儿的远期预后受到重视。我们前期研究中发现子痫前期宫内环境导致子代学习记忆能力下降，但机制不明。本项目拟从表观遗传学角度揭示子痫前期宫内缺氧环境引起子代学习记忆能力异常的分子机制：首先，运用子痫前期的大鼠模型，研究子痫前期引起子代宫内环境改变的特点以及出生后表型的改变；其次，比较子痫前期和正常妊娠子代海马基因组CpG岛甲基化谱的差异，发现与学习记忆能力相关的甲基化有差异的基因；再次，用系统生物学的分析方法，整合甲基化有差异的基因进行相关网络分析，明确子痫前期宫内环境影响子代学习记忆能力的甲基化异常的关键基因；最后研究这些关键基因对海马神经细胞生物学功能的影响。本项目旨在研究子痫前期宫内环境引起子代学习记忆能力改变的分子机制，发现其中甲基化异常的关键基因，为探讨子痫前期导致宫内缺氧环境对子代学习记忆能力影响的可能的阻断环节提供理论依据。

本项目旨在研究子痫前期宫内环境引起子代学习记忆能力改变的分子机制：首先，运用L-NAME处理法建立子痫前期大鼠模型，发现实验组大鼠与对照组相比，血压明显升高、尿蛋白增加，子代出生数量减少、出生体重降低，子代FGR发生增加，水迷宫实验发现实验组子代学习能力和空间记忆能力均有受损；其次，实验组子代出生时大脑重量较轻，大脑皮质层变薄，可能与胚胎神经干细胞的增殖能力受到抑制有关，但至成年期时两组大脑重量无明显差异，可能是神经元发生过程的抑制得到解除，或者星形胶质细胞的增生；再次，实验组子代至成年期海马神经元细胞发生能力受损；最后，实验组子代出生时，大脑皮层促进神经元生成的基因Fgf2、Creb和Ep300的mRNA表达水平显著下降，至成年期海马中Fgf2的mRNA水平有明显的下降，但它们promoter区的甲基化程度并没有显著性的变化，提示子痫前期宫内环境可能不是通过这些基因的甲基化途径调控海马神经元细胞的增殖分化。本项目研究发现子痫前期样大鼠子代的大脑发育和功能受到明显的影响，主要表现在出生早期大脑神经元发生滞后，成年后胶质增生、海马区神经干细胞增殖能力的下降，有可能是导致学习记忆能力下降的原因；提示促进成年个体海马新生神经元的增殖能力，可能是提高子代学习记忆能力的重要靶方向。