小胶质细胞过度激活在精神分裂症阴性症状中作用的信号通路研究

The pathological mechanism of negative symptoms of schizophrenia is unknown. There is no effective treatment for negative symptoms and some patients had severe brain functional disability. Recently, some research consider that the neuroinflammation induced by over-activated microglia may be one of the pathogenesis of negative symptoms. NF-κB, MAPK and JAK-STAT signaling pathways are related with neuroinflammation. We established an microglial activation animal model on schizophrenia in our pilot study. On this basis, we are supposed to examine the microglia, changes of cytokins, oxidative stress products and neurotransmitters in that model; on the other hand, we examine which pathways mentioned above involved in the effect on negative symptoms of minocycline and antipsychotic drugs. This is the first time to verify the possible signaling pathways that microglia involved in negative symptoms of schizophrenia, and to provide evidences for etiology and new therapeutic target of schizophrenia.

精神分裂症阴性症状病理机制不明，缺乏有效的治疗措施，部分患者出现严重的脑功能残疾。最近的研究认为脑内小胶质细胞（microglia, MI）过度激活产生的神经炎症可能是精神分裂症阴性症状的病因之一。核因子κB（NF-κB）信号通路、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路、蛋白酪氨酸激酶/信号转导子与激活子（JAK-STAT）信号通路被认为是MI内与神经炎症密切相关的信号通路。我们的前期研究成功建立了“发育期MI异常激活的精神分裂症大鼠模型”。本研究拟在此基础上，观察上述模型大鼠MI激活情况及其激活所释放的细胞因子和氧化应激产物、神经递质的改变，并通过细胞培养实验探讨应用抗炎药物米诺环素和抗精神病药物后的治疗效果是通过上述哪些通路实现的。本研究将首次论证MI在精神分裂症阴性症状中作用的可能信号通路，为精神分裂症阴性症状的病因学研究及新的治疗靶点提供基础实验证据。

研究显示精神分裂症（Schizophrenia，SZ）患者存在小胶质细胞(Microglia，MI)的异常激活，故有学者提出“SZ的MI假说”。本课题基于该假说进行如下研究：（1）在SD大鼠出生后第7天（PD7）腹侧海马内立体定向注射脂多糖（LPS），我们观察在大鼠青春期后期给予利培酮及米诺环素，发现LPS组大鼠在成年期表现SZ特征性行为学异常[社交行为减少、前脉冲抑制（PPI）降低]；同时，发现利培酮和米诺环素均能改善这些行为学异常，并能抑制海马内增加的细胞因子。（2）入组69名首发SZ，87名慢性SZ和61名健康对照。对SZ患者进行PANSS、SANS和CGI的评估，对受试者进行血清IL-1β和TNF-α的检测。首发精神分裂症患者的血清IL-1β和TNF-α显著下降；慢性精神分裂症患者的血清IL-1β和TNF-α显著升高，而且与阴性症状评分的严重程度明显相关(p<0.01）。利培酮联合米诺环素高剂量组的患者不仅认知功能（主要包括连线测试、语言流畅、简短的视觉空间记忆测试-修订版）改善更加明显，而且其血浆中IL-1β和IL-6的含量减少的更加明显。同时还发现米诺环素改善认知功能与血浆中细胞因子（IL-1β和IL-6）的减少存在相关性。此我们可以得出以下结论：米诺环素联合利培酮能够更加显著改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能，可能与米诺环素抑制细胞因子的增加有关。（3）培养了小胶质细胞，并且发现LPS激活BV-2细胞的主要浓度是1.0 ug/ml）。进行了相关药物的细胞活性实验，发现米诺环素、利培酮、氟哌啶醇合适的药物浓度分别是10uM/L，10uM/L , 50uM/L。结果发现米诺环素的抑制作用最佳，利培酮其次，氟哌啶醇效果不明显。.上述结果表明发现了阴性症状新的治疗方法，米诺环素可能作为SZ阴性症状的辅助治疗药物。抑制MI激活可能是利培酮和米诺环素改善精神症状的机制之一，并可能成为SZ的一种潜在治疗策略。本课题目前已经发表2篇文章。