载黑色素多功能纳米超声造影剂的开发和应用研究

Ultrasound contrast agent as a novel molecular imaging probe, is the current research hotspot.The development of multifunction contrast agent in clinical diagnosis and treatment is important significance. Melanin is a biological pigment, mainly exists in the skin, hair follicles and eyes, have a wide range of physiological functions. Melanin as a new medium,can be used for photoacoustic imaging and MRI imaging. Melanin can become the target of laser-thermotherapy. Its advantages are: 1)good biocompatibility 2) can be through the kidneys and skin's natural excretion 3)the more stable than ordinary fluorescent protein 4)the ability of absorbing photon can reduce the imaging of tissue autofluorescence 5)It has high binding with specific drugs or metal ion efficiency. This study is to prepare the carrying melanin nanoscale ultrasound contrast agent, analyze the physicochemical properties, explore the value as a multimodal imaging agent in ultrasound, MRI, optical, photoacoustic imaging, explore the value of enhancement of HIFU and laser therapy, explore the value of promoting drug targeting release and gene transfection. This study will provide the new mentality and the new direction for the development and application of the next generation ultrasound contrast agent.

超声造影剂作为新型分子影像探针，是目前研究的热点。单一成像模式与单一功能的造影剂已不能满足需求，开发诊疗一体化的多功能造影剂并应用于临床，有重要的意义。黑色素是一种生物色素，主要存在于皮肤、毛囊及眼睛，有广泛的生理功能。黑色素作为一种新型介质，可用于光声成像和MRI成像，也可成为激光热疗的靶标。其优势有：①生物相容性好，可通过肾脏和皮肤自然排泄。②比一般荧光蛋白更稳定。③其本身即有的吸收光子的能力，可降低成像时的组织自发荧光，增强成像效果。④具有很高的与特定药物或金属离子结合的效率。本研究拟基于构建多功能超声造影剂的理论基础，制备载黑色素纳米超声造影剂，分析其理化性质，以动物乳腺肿瘤为实验模型，探讨其作为多模态显像剂在超声、MRI、光学、光声学等成像技术中的价值，进一步研究其在增强HIFU和激光疗效、促进药物靶向释放和基因转染中的应用前景，为下一代超声造影剂的开发及应用提供新的思路和方向。

本研究拟制备载黑色素多功能纳米超声造影剂、分析其理化性质、对比其多种显像作用、研究其增强HIFU和激光治疗的效果、探讨其促进药物靶向释放和基因转染的作用，为下一代超声造影剂的开发及应用提供新的思路和方向。主要研究内容：1）载黑色素纳米造影剂的制备及性能检测。2）载黑色素纳米造影剂的多功能显像研究。3）载黑色素纳米造影剂对HIFU和激光治疗的增效作用及机理研究。4）载黑色素纳米造影剂对药物释放、基因转染的促进作用。5）载黑色素纳米造影剂的动态生物学效应观察。主要研究结果及意义：1）构建了载黑色素纳米级造影剂，稳定性好，具有良好的光声、超声和MRI成像效果，有促进光热治疗杀伤肿瘤细胞的效应。2）开展了多功能超声造影剂在肿瘤光/声动力治疗中的作用及机制研究。研发了具备光/声敏特性及多模态显像功能的纳米分子探针，可用于获取更精准的疾病影像信息，在诊断的同时兼备治疗效果。构建了具备携氧和释氧的功能的、线粒体靶向的“纳米人工红细胞”,实现多模态成像引导下的增强光热、光动力治疗效果。为多模态成像结合声动力和光动力治疗建立了基础平台。3）开展了自制的纳米造影剂与临床上常规应用的微米级造影剂的对比研究。研究结果显示，我们制备的纳米微泡能够具有与微米级造影剂同样良好的超声显像效果和增效HIFU的效果。综上，该项目在国家自然科学基金的资助下，产出了较好的科研成果。在超声分子影像学、光声成像及治疗、肿瘤诊疗一体化等方向上，取得了一定进展，有较好的应用前景。我们还将在这一方向上，继续开展深入的研究。