具有沿肿瘤靶向通路多级递次解组装特性的传输载体研究

针对不同转运环境对应于不同的最佳载体尺寸与表面特点，提出传输载体的尺寸与表面特点"自适应"概念，实现高效肿瘤靶向给药。设计合成具有规整结构与丰富功能的壳聚糖基接枝共聚物，包括季胺化壳聚糖-S-S-聚己内酯（TMC-PCL）与琥珀酰壳聚糖-O-聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)（SC-POEGMA）。研究TMC-PCL胶束同时与两种不同结构SC-POEGMA的高级组装，以及所形成高级组装体在pH梯度介质中的逐级解组装；探究不同胶束体系在肿瘤胞外基质与肿瘤组织模型中的渗透扩散与解组装行为，肿瘤组织内外不同肿瘤细胞对不同胶束的摄取作用，从而构筑得到具有多层次结构与多重响应功能的传输载体。载体在肿瘤靶向通路中能根据周围环境的改变，逐级解组装，自我调整其尺寸与表面特点，从而实现载体的长时间血液循环、肿瘤组织内充分渗透扩散、全面作用于组织内外不同种类肿瘤细胞、并选择性地将化疗药释放到肿瘤细胞浆中。

针对不同转运环境对应于不同的最佳载体尺寸与表面特点，提出传输载体的尺寸与表面特点.“自适应”概念，实现高效肿瘤靶向给药。设计合成了具有规整结构的壳聚糖基接枝共聚物，包括季胺化壳聚糖-g-聚己内酯（TMC-PCL）与琥珀酰壳聚糖-O-聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)（SC-POEGMA）。通过动态光散射与zeta电位仪研究了TMC-PCL 胶束同时与两种不同等电点SC-POEGMA （SC1-POEGMA和SC2-POEGMA）的高级组装，以及所形成高级组装体在pH 梯度介质中的逐级解组装。发现：TMC-PCL核壳胶束在正常生理介质中可与两种不同等电点SC-POEGMA顺序高级组装形成具有核-壳-冠结构胶束，外冠为两种SC-POEGMA的POEGMA,中间壳层为TMC与两种不同等电点的SC通过静电相互作用形成的pH响应聚电解质复合物，内核为疏水性PCL。胶束在介质pH降低过程中发生“递次”解组装，其尺寸在SC-POEGMA的等电点附近相继发生两次突降，而表面电位直到介质pH接近低位等电点时才出现突变，由接近0电位转变为TMC-PCL胶束的正电位。在此基础上，结合高分子化学的新进展，进行拓展性研究，（1）将Diels-Alder反应引入到壳聚糖的接枝改性，成功以高效率高转化率合成得到具有规整化学结构的壳聚糖-O-聚乙二醇，（2）将“grafting to”和“grafting from”相结合，合成得到具有三元结构单元的壳聚糖基接枝共聚物，其可在水介质中组成形成多层次结构胶束，并共负载具有不同亲疏水性质的活性物质，用于肿瘤的联合疗法。上述多层次胶束有望用作“自适应”载体用于肿瘤药物的靶向给药。通过静电纺丝法构建了仿肿瘤组织的纳米纤维基质，将其用于抗肿瘤药物抑瘤作用的体外评价系统。