基于深层网络的药物基因组信息整合与药效预测研究

Recent progress in high-throughput genomic technologies has significantly enhanced the identification of genetic variations associated with drug absorption, distribution, metabolism, excretion, and target action. The consequent explosion of data has raised challenges in pharmacogenomic data integration and data mining. In this study, we propose a deep network modeling method to capture complex relationships among drugs, targets, pathways, downstream genes and diseases. Based on such a layered network, a computational method will be designed to measure the transition probability between any two connected objects in network, which is further used to infer the distance via simultaneously considering all possible chains connecting two objects. To demonstrate the method validity, the quantitative evaluation will include cross validation, biomedical literature validation and clinical trial registration data validation. As one outcome of this study, a deep network-based pharmacogenomic information integration and drug effect prediction prototype system will be developed for pharmaceutical researchers and professionals.

高通量生物技术的出现使得科学家们可以在全基因组、转录组、蛋白质组及代谢通路等范围内研究因个体遗传差异而产生的药效差异，促进药物基因组学（Pharmacogenomics）的研究与发展。本项目将对海量药物基因组信息进行深度整合，对疾病和药物的相互作用关系进行大规模预测。在理论研究方面，提出深层药物网络建模方法，该深层网络包含药物、靶标、通路、下游基因和疾病5个层面。在此框架下，研究深层网络中对象间转移概率的形式化定义与计算学方法，推导出多对象间距离的计算模型。在实际应用方面，通过计算药物在深层网络中经过多靶标、多通路和多基因到达疾病的链路，预测药物与疾病之间潜在的关系。采用交叉验证、生物医学文献验证、临床试验注册数据验证的方法对预测结果进行量化评估与验证，并且将构建的深层药物网络应用于抗MLL型白血病的药物筛选和药效预测。同时，本项目将开发基于深层网络的药物基因组信息整合与药效预测原型系统。

疾病的发生发展和药物治疗是一个多基因参与、多信号通路激活的复杂生物学过程。现有的研究方法在模型的描述性和适用性方面仍然存在一些不足。本课题提出包含药物、靶标、通路、下游基因和疾病5个层面的深层网络建模方法，并在此框架下，结合药物作用机理，开展深层网络中不同对象的转移规则的形式化定义和计算方法，进而推导出预测药物作用机理的计算学模型。.本项通过整合药物基因组数据资源，提取了涵盖2139个药物，9319种化合物，24799个基因和3092种疾病的数据集；通过半自动化标注方法实现药物疾病语义关系语料库（涵盖2920个疾病实体概念、2144个化学物质实体和2432个关系）的标准化构建，为药物网络模型的构建提供了基础。本研究开展药物相关信息提取方法研究，总结了一系列基于文本挖掘开展药物、基因、疾病等的命名实体识别和关系提取方法，包括GNormPlus，tmVar，DNorm，PolySearch，EMU，MutD，DiMeX等。结合药物结构相似度、基于二分图的靶标相似度和基因模块相似度等方法，构建药物药效预测网络模型。进一步，从临床个性化用药的角度入手，开展药理学知识模型构建与评价研究，完成了面向临床精准用药的抗癌药物基因组知识表示模型的构建，开展药物副作用发生规律的探索分析。本课题开发基于深层网络的药物基因组信息整合与药效预测原型系统（PGxKM），并提供开放访问，为药学科研人员开展药物基因组学实验提供数据支撑，缩小药物筛选的范围，更快获取靶标、基因、疾病之间的关系，提升其研发的效率，加快发现药物与疾病之间的潜在作用关系。.本课题基于药物基因组信息进行网络建模，结合深层网络方法模拟药物的作用机理，预测药物的潜在新效用，并为之提供基于分子层面的证据，为药物科研人员提供药物基因组学方面的信息服务支持。