端粒酶逆转录酶调控新生鼠缺氧缺血脑损伤神经修复的新机制

Angiogenesis and neurogenesis play significant role in nerve repair after brain damage. Recent researches have demonstrated that TERT was involved in the regulation of angiogenesis and neurogenesis. In previous study, we have found that TERT was induced after hypoxic-ischemic brain damage (HIBD) and played a neuroprotective role by decreasing neuronal apoptosis. However, what’s the relationship between TERT and angiogenesis, neurogenesis after HIBD? Whether TERT is involved in the regulation of angiogenesis and neurogenesis after HIBD? And what’s the regulating mechanism? Are still unclear. In this project, we will establish an HIBD neonatal rat model and an in vitro hypoxic-ischemic model with cultured vascular endothelial cells and neural stem cells to investigate the expression of TERT and its relationship with angiogenesis and neurogenesis. With these models, we will explore the regulating role of TERT in angiogenesis and neurogenesis by using the technology of gene transfection to inhibit or increase the expression of TERT. And we will further explore the regulating mechanisms of TERT in angiogenesis and neurogenesis. We believe that our studies will explore a new neuroprotective pathway and mechanism of TERT in brain damage, and provide new insights in the therapeutic strategies of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.

血管再生和神经再生是脑损伤后神经修复的重要环节。近年来的研究发现端粒酶逆转录酶（TERT）能够调节血管再生和神经再生过程。在前期研究中，我们发现TERT在脑缺氧缺血后表达增加，并能通过减少细胞凋亡发挥神经保护作用。但是，新生动物在缺氧缺血脑损伤（HIBD）后，TERT与血管再生和神经再生的关系是什么？TERT是否参与了HIBD后血管再生和神经再生的调控？其调控的机制是什么？目前尚不清楚。本课题将通过建立新生鼠HIBD模型及体外脑血管内皮细胞和神经干细胞缺氧缺血模型，研究TERT的表达及其与血管再生和神经再生的关系。通过应用基因转染技术抑制或增加TERT的表达，探讨TERT对损伤后血管再生和神经再生的调控及对神经功能恢复的影响。并进一步阐明TERT对血管再生和神经再生调控的相关机制。对TERT的深入研究可望揭示其在脑损伤后神经保护作用的新途径、新机制，为临床治疗新生儿缺氧缺血脑病提供新思路。

神经再生和血管再生是脑损伤后神经修复的重要环节。近年来的研究发现端粒酶逆转录酶（TERT）能够调节神经再生和血管再生的过程。但是，在发育期缺氧缺血脑损伤（HIBD）中，TERT是否参与了HIBD后神经再生和血管再生的调控及其调控机制，目前尚不清楚。在本研究中，我们通过建立体内和体外新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型，同时通过慢病毒及腺病毒转染方法建立TERT过表达模型，探讨发育期缺氧缺血脑损伤后TERT与神经再生和血管再生的关系。通过免疫荧光染色、Western blot技术等方法，我们发现TERT能够促进缺氧缺血脑损伤后脑血管内皮细胞的增殖、微血管的形成，同时能够维持血脑屏障的完整性，从而促进缺氧缺血脑损伤后的血管再生；TERT能够促进缺氧缺血脑损伤后神经干细胞的增殖和分化，从而促进神经再生；同时，通过神经功能行为学试验发现TERT能够改善新生大鼠缺氧缺血脑损伤后的学习记忆能力以及神经功能，能够促进缺氧缺血脑损伤后神经功能的恢复。此外，本研究通过Western blot技术进一步探讨了TERT对缺氧缺血脑损伤后神经再生和血管再生的调节机制，发现TERT可能通过Sonic Hedgehog（shh）/Gli1信号通路调控缺氧缺血脑损伤后的神经再生，通过VEGF/Notch信号通路调控缺氧缺血脑损伤后的血管再生。迄今，关于 TERT 对发育大脑缺氧缺血性损伤后神经再生和血管再生调控作用的研究尚属新领域。本研究对TERT神经修复功能及相关分子机制的深入探讨，发现了TERT神经保护作用的新途径，为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病提供了新思路，也为今后以TERT为靶点进行神经系统疾病的修复重建提供新思路。