间充质干细胞向骨形成表面迁移受阻导致骨质疏松症中的分子调控机制与干预策略的研究

Till now there is no effective way to treat glucocorticoid-induced osteoporosis. In our previous research we found that dexamethasone administration diminished osteoblast differentiation capacity of mouse mesenchymal stem cells (MSCs), however, medicines that greatly improved osteoblast differentiation of osteoporotic MSCs can only partly rescue dexamethasone-induced bone loss in vivo, suggesting unrevealed mechanisms. The key step of bone formation in vivo is the recruiting of MSCs to bone forming surface by TGFbeta1 that is secreted by osteoblast, and released in the process of bone resorption. We hypothesize that dexamethasone might also inhibit bone formation in vivo by blocking MSCs migration. This research will focus on the effect of dexamethasone on the expression and releasing of TGFbeta1 in the process of bone remodeling, and the activation of this pathway in MSCs to study the molecular mechanism of dexamethasone-inhibited MSCs migration, and to provide theoretical foundation for clinical treatment and drug design.

临床上长期使用糖皮质激素导致骨质疏松，目前尚无有效的防治方法。前期研究中我们发现地塞米松长期给药导致小鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）的成骨分化能力减弱，而体外激活骨质疏松MSCs骨形成能力的药物在体内仅能部分挽救地塞米松造成的骨形成下降，推测仍有未知机制。MSCs由成骨细胞分泌，骨吸收时释放的TGFbeta1趋化而迁移到骨表面是新骨形成的关键，因而体内地塞米松还可能抑制MSCs向骨表面的迁移来阻断新骨形成。本项目中我们继续以地塞米松诱导小鼠的骨质疏松为模型，探讨地塞米松在骨重建过程中对TGFbeta1合成、活化释放及MSCs中TGFbeta1通路的传递几个环节的影响，研究该药物影响MSCs迁移的具体机制，为临床上有效促进骨质疏松患者MSCs新骨形成，防治这类疾病的药物筛选提供可靠的实验数据。

临床上长期使用糖皮质激素造成骨质疏松，目前尚无有效的治疗方法。前期研究中我们发现地塞米松长期给药导致小鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）的Wnt/beta-catenin信号通路受阻，从而造成其成骨分化能力减弱。以该信号通路激活剂LiCl处理后在体外挽救了骨质疏松小鼠MSCs的成骨分化。然而本项目研究发现体内LiCl给药并不能完全恢复地塞米松导致的骨质疏松表型，提示体内仍然有未被发现的机制。本项目从干细胞迁移角度探索体内导致骨质疏松的未知原因。利用荧光标记的MSCs示踪法发现骨质疏松小鼠体内MSCs迁移到骨表面受阻，而LiCl处理并不能促进其向骨表面迁移。机制研究发现TGFbeta1引导的迁移信号传递正常，但是骨质疏松小鼠骨髓腔中TGFbeta1含量显著下降。进一步研究发现地塞米松通过降低TGFbeta1启动子活性而下调其表达水平，导致骨基质中储存的TGFbeta量明显减少。因此破骨细胞进行骨吸收时释放的活性TGFbeta1相应减少，最终导致骨髓腔中TGFbeta1浓度下降，不足以引导MSCs迁移至骨表面形成新骨以补充被吸收的骨组织。本项目研究提示，体内治疗骨质疏松时单纯考虑提升MSCs的成骨分化能力来促进骨形成是不够的，还需考虑引导MSCs向骨表面迁移。而迁移过程尤其是TGFbeta1将有可能成为治疗骨质疏松的新靶点。