我国首创新药四硫化四砷对MRL/lpr鼠病程和免疫系统的调控及其分子机制研究

利用狼疮鼠模型MRL/lpr小鼠研究四硫化四砷（As4S4）对SLE的可能治疗作用及其分子机制。观察As4S4对MRL/lpr小鼠狼疮病程、病理和免疫病理学、血清学、T细胞表型、淋巴细胞信号传导通路和凋亡的变化，从而了解As4S4对狼疮鼠临床病程和免疫系统的调节作用及其分子机制，获得As4S4用于SLE治疗的第一手资料，为开发SLE治疗新药奠定基础。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的病因学复杂的严重自身免疫性疾病，特征性的表现为高滴度的以细胞核、细胞浆抗原为靶向的自身抗体，最终造成肾脏、皮肤、血管等终末器官的损害。目前，SLE 的治疗以糖皮质激素和其它免疫抑制剂为主，虽然有一定疗效，但常伴有严重副作用。SLE 较高的复发率和病死率仍是医学界的一个难题，探索新的治疗方法和药物一直是红斑狼疮研究的重要方向。四硫化四砷(As4S4)是雄黄的有效成分，且少有毒性。我国陆道培院士将晶体雄黄提炼加工、纯化，制成纯度为99.99%的As4S4，从而使其毒性进一步减少。单剂口服As4S4治疗早幼粒细胞白血病取得了令人满意的疗效。其机制为诱导肿瘤细胞凋亡。本研究采用狼疮动物模型，给予不同浓度的As4S4，了解其生存期、红斑狼疮相关临床表现、病理和免疫病理、血清学及T、B淋巴细胞调节等方面的变化，并深入探讨其对于淋巴细胞的NF-κB/IκB等信号通路及细胞凋亡信号传导通路的影响。.根据研究的内容和时限，本研究主要完成了四硫化四砷对狼疮鼠免疫系统的调节作用研究：研究发现，在BXSB狼疮模型中，1000μg/g 四硫化四砷可缓解BXSB狼疮鼠的皮损、肾、关节和肝损害，但对肺损害无效。四硫化四砷可能通过抑制单核细胞和IL-6产生而发挥治疗作用。四硫化四砷体外可诱导单核细胞凋亡，细胞凋亡与药物作用时间和浓度呈正相关。Caspase-3的表达随着药物浓度和时间的增加而增加。但对NF-κB信号通路无明显影响。在8周龄的MRL/lpr狼疮模型中，1000μg/g 四硫化四砷可延缓皮损的发生。而对16周龄的MRL/lpr狼疮鼠的病程和生存期无明显影响。低剂量的四硫化四砷对非自身免疫病小鼠无毒副作用。.本研究的各项实验基本按照项目计划纲要进行实施，同时根据实施中的困难做了细微调整，发表了SCI论文。