基于病-证-方关联的中药方剂作用原理的网络药理学关键技术研究

The effectiveness of Trditional Chinese Medicine presuppose the relevance between disease, syndrome and formulas. It need not only some new methodology, but as well some new research platforms to support how to apply network pharmacology to elucidate the correlation between formulas and syndrome and to reveal herbal formulas' principle of action. In the present project, the classic formulas (Wu Tou Tang) will be addressed to study the mechanisms on treatment of rheumatoid arthritis (RA) related to cold and heat syndrome of TCM. Based on our published works and studying experiences, the procedures of 'data collection and integration-network construction and analysis-prediction of the active ingredients and the network targets-results validation' will be used to explore the complex mechanisms of herbal formulas. In addition, we would set up a new platform to investigate the active substances groups and the potential network targets of Wu Tou Tang through combining -omics data and traditional pharmacological results, multi-component drugs ADME process and material base of herbal formulas. Hopefully, the present project could offer a proper methodology and a platform of key technology for disclosing the mechanisms of herbal formulas.

中药方剂的有效性以"病-证-方"对应为前提。如何应用网络药理学方法阐释方剂与证候的对应关系、揭示方剂作用原理，这不仅需要方法学层面的策略，而且需要相关技术平台来支撑。 本课题以治疗类风湿性关节炎（RA）寒证临床效果确切的经典名方乌头汤为研究载体，根据中医辨证论治和整体观思想，依托前期的工作基础，将通过宏观、微观多层次信息挖掘与融合，按照"数据收集和整理-网络构建和分析-活性组分及网络靶标预测-验证-评估"的工作流程，采用计算与验证相配合、组学数据与传统药理学结果相印证、多组分药物体内过程与方剂物质基础相对应的研究策略，探讨乌头汤的作用机理、药效物质基础以及"病-证-方"关联特点，研究创建具备中医药特点、适用于现代新药研发的方剂网络药理学关键技术和方法体系。相关研究结果将有利于揭示中药方剂科学内涵并指导临床实践，对中医药基础理论的创新发展及现代中药新药研制也意义重大。

乌头汤出自于《金匮要略》，是治疗类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）寒证临床疗效确切的经典方剂，然而其作用机理、药效物质基础以及“病-证-方”关联特点尚不明确。为解决上述问题，本项目组先后从不同层面切入：第一，从RA关键病理环节出发，通过构建“药物靶标-疾病基因”相互作用网络，发现乌头汤候选靶标可以通过调节神经-内分泌-免疫系统的平衡，进而干预RA关键病理环节相关通路，包括破骨细胞分化、T细胞受体信号通路、Toll-like受体信号通路及VEGF信号通路。体内外实验验证进一步表明，乌头汤抗RA的作用机制可能与其矫正RA病情进展过程中失调的MMP-1/MMP-13, IL-1β/TNF-α和 HIF-1α/VEGF信号轴有关。第二，从乌头汤典型的热药性出发，在RA病证结合模型的基础上，通过网络药理学分析和体内外实验验证相结合的研究策略，发现乌头汤对RA寒证动物模型（对证）的疾病改善作用显著强于RA热证（不对证），PPAR-γ共激活因子介导的产热通路可能是乌头汤发挥热药性，从而缓解RA寒证的关键通路。上述研究结果，一方面揭示乌头汤对RA关键病理环节的干预作用及其分子机制，另一方面初步探究该方“寒者热之”的治疗原理，为进一步阐释乌头汤“病-证-方”关联的科学内涵和实现RA个体化精准用药奠定基础。相关研究结果已发表SCI论文6篇，其中2篇影响因子大于5，并荣获第十三届北京青年优秀科技论文评选一等奖。