皮质醇结合球蛋白在人正常和异常胎盘发育中功能的研究

胎盘是母胎进行物质交换的器官，胎盘发育异常可导致先兆子痫等妊娠疾病。皮质醇结合球蛋白(CBG)是以高亲和力转运皮质类固醇激素和孕酮的血浆蛋白，体外条件下其与孕酮结合的亲和力高于皮质醇。在绒毛间隙中CBG受蛋白酶剪切并释放孕酮，以维持胎盘发育。在妊娠妇女血液中CBG主要转运皮质醇，以维持妊娠。与正常妊娠相比，先兆子痫病人血浆CBG水平明显下降。申请人的前期研究工作阐明了CBG负责释放激素的重要氨基酸残基，证明了人CBG近端启动子的单核苷酸多态性（SNP）决定CBG的不同转录因子结合和启动转录机制，并导致CBG启动子对白介素(IL)-6和IL-1beta的应答不同。本项目拟研究CBG在人胎盘中转运和释放孕酮的功能机制，研究其参与先兆子痫发病的分子机理，探索CBG及所在染色体区域的标签SNPs与先兆子痫发病的相关性，并在发现未知CBG突变子方面有所突破。

胎盘是母胎进行物质交换的器官，胎盘发育异常可导致子痫前期等妊娠疾病。皮质醇结合球蛋白（CBG）是以高亲和力转运皮质类固醇激素和孕酮的血浆蛋白。在绒毛间隙中CBG主要负责转运和释放孕酮，以维持胎盘发育。在妊娠女性外周血中CBG主要承载皮质醇，以维持妊娠。与正常妊娠女性相比，子痫前期病人外周血CBG水平明显下降。本项目研究了CBG基因近端启动子和编码区SNP，探索了CBG基因标签SNP与子痫前期发病的相关性。结果表明，-54 T 和-161 G影响CBG基因的基础转录活性，-26 C/G、-54 C/T和-144 G/C影响HNF1β对CBG基因的转录激活活性；在2,287位年龄为25－35岁的中国人（1,276位女性，1,011位男性）中发现了四种新的CBG错义突变：CBG R64Q、R64W、A51V和E102G，其中CBG R64Q和R64W杂合子携带者的血浆CBG水平和CBG激素结合能力正常，CBG E102G杂合子携带者的血浆CBG水平正常但激素结合能力显著降低，CBG A51V在中国人群中的出现频率高达1:37，其杂合子携带者的血浆CBG水平仅为正常值的一半，体外实验显示该突变导致蛋白质不能正常折叠和分泌；CBG近端启动子和内含子 1区域的标签SNP在正常和子痫前期两组人群中的频率有统计学显著差异。以上结果对于进一步研究CBG基因与疾病的相关性提供了理论支持，高频发生的CBG A51V将为研究其与妊娠结局的相关性提供中国特有的研究优势和资源。