新型化合物YLF466D诱导巨噬细胞M2型极化治疗心肌梗死的作用及机制研究

Mediation of the M2 polarization of macrophages in micro-environment of cardiomyocytes is considered to be a promising strategy for the therapy of myocardial infarction (MI). However, the molecular mechanism involved in M2 polarization is far from being elucidated, and the development of small molecule compounds that can interfere the M2 polarization is still in its early stage. Our previous studies have found that YLF466D, an active monomer compound with new structure, significantly promotes the M2 polarization of macrophages, and effectively protects cardiomyocytes from MI. AMPKα1 kinase and transcriptional factors C/EBPβ and HIF-1α might play an important role in this process. Based on these previous studies, we will further investigate the cardio-protective effect of YLF466D resulted from M2 polarization of macrophages. We will also study the role of AMPKα1 in YLF466D induced M2 polarization, and elucidate the underlying mechanisms of AMPKα1 mediated up-regulation of C/EBPβ and HIF-1α. Our study will not only discover a new compound that can specifically promote the M2 polarization of macrophages, but also enhance our understanding of the molecular mechanisms involved in M2 polarization. Moreover, our study will confirm the feasibility of anti-MI strategies targeting macrophage polarization by small molecule compounds and provide potential therapeutic targets for MI therapy.

干预心肌微环境中巨噬细胞M2型极化被认为是极具应用前景的治疗心肌梗死的新策略，但其调控机制远未阐明，也未见基于促进巨噬细胞M2极化治疗心肌梗死的小分子化合物的报道。我们前期研究发现，新型小分子化合物YLF466D可促进巨噬细胞的M2型极化，从而对心肌梗死发挥极为显著的治疗作用， AMPKα1及转录因子C/EBPβ和HIF-1α可能参与了这一过程。基于此，本课题将研究YLF466D通过促进M2型极化发挥心肌保护作用的可能机制；阐明YLF466D激活AMPKα1的分子机制及其在促进M2型极化中的作用地位；揭示YLF466D作用下，AMPKα1激活对C/EBPβ与HIF-1α及其下游靶蛋白的调控作用。本课题将发现具有调控心脏巨噬细胞M2型极化的新型化合物，阐明其调控M2型极化的新分子机制，确证通过小分子化合物干预M2型极化治疗心肌梗死的可行性，为设计新型治疗心肌梗死的化合物提供新思路。

缺血性心脏病是最常见并严重危及生命的心血管疾病，其生理病因主要是冠状动脉的血栓闭塞，导致无灌注区域发生缺血性病变，表现为心肌细胞死亡和心脏功能障碍，其居高不下的发病率及死亡率使其成为危害公众健康的“头号杀手”。近年来，大量临床及实验室数据表明，巨噬细胞作为最大的一群炎症细胞，在心肌损伤及修复过程中起到重要作用。在心肌缺血早期阶段，M1型巨噬细胞占主导地位，释放促炎因子，负责清除坏死细胞和基质层残骸，但过度的炎症环境会使心肌组织受损进一步加重。在缺血后期（第4-7天），心肌会利用巨噬细胞启动自我修复，此时的巨噬细胞更多极化为M2型，能够大量合成与释放抗炎因子、免疫抑制因子和多种能促进心肌细胞生长、血管生成的细胞因子，具有介导炎症消退和促进心肌组织修复的功能。因此，靶向调控巨噬细胞M2型极化，放大机体本身的进展期修复作用，已经被提出作为治疗心肌缺血性损伤的有效治疗策略，但是临床上暂未出现对巨噬细胞进行有效调控的药理干预措施。. 本研究旨在寻找能够通过特异性调控巨噬细胞M2型极化，从而发挥治疗缺血性心肌损伤的化合物。在前期大量的合成以及筛选工作中，我们发现了代号为YLF466D的新型小分子化合物具有促进巨噬细胞M2型极化的潜在功能。因此，本研究课题在此基础上进一步确证了YLF466D对巨噬细胞极化的影响，并深入探索了相关的调控机制；挖掘出YLF466D通过调控巨噬细胞极化促进血管新生的能力；进一步地，在体内大鼠心肌缺血再灌注模型中，确证了YLF466D通过促进巨噬细胞M2型极化发挥治疗心肌缺血再灌注损伤的功能。. 通过本项目的研究，我们发现了对缺血性心肌损伤有显著治疗效果的小分子化合物；确证了通过小分子化合物靶向促进巨噬细胞M2型极化治疗缺血性心肌损伤的可行性；丰富了通过调控巨噬细胞M2型极化促进血管生成的理论基础；通过对M2型极化的深入探索，为揭示M2型极化的调控机制提供了新视角，为设计基于M2型极化促进全新治疗缺血性心肌损伤的化合物或干预手段提供了思路。