新型低氧诱导蛋白WSB-1翻译后调控骨肉瘤化疗敏感性研究

Chemotherapy is one of the most common types for treatment of osteosarcoma, but 30～40％ of patients show poor response to chemotherapy. Accumulated evidence suggests the existence of hypoxia contributes to chemoresistance of osteosarcoma, wherever the molecular mechanism how hypoxia reduces the sensitivity of osteosarcoma to chemotherapy remains elucidated. Our preliminary data suggests that E3 ubiquitin ligase WSB-1 is induced by hypoxia and is involved in chemoresistance of osteosarcoma. In current study, we will further investigate the function of WSB-1 in chemosensitivity of osteosarcoma, the signaling pathways that involved in WSB-1 mediated chemosensitivity of osteosarcoma, and the mechanism of hypoxia induced WSB-1 expression. Furthermore, we will also try to explore the possible ways to improve the chemosensitivity of osteosarcoma. This study will not only confirm the role of WSB-1 in the chemotherapy resistance of osteosarcoma, but also provide a potential target for osteosarcoma therapy.

化疗是骨肉瘤治疗的主要手段，但临床上仍有30～40％的骨肉瘤患者对化疗药物不敏感，研究表明低氧微环境可能是造成这一现象的重要原因，但机制尚未阐明。本课题组前期研究发现原代骨肉瘤样本中高表达的E3泛素连接酶WSB-1是一全新低氧诱导蛋白，在翻译后水平可调控多种目标蛋白，并在低氧微环境调控骨肉瘤化疗药物敏感性中发挥了重要作用。在此基础上，本课题将进一步明确WSB-1在骨肉瘤化疗敏感性中的作用地位，研究低氧环境对WSB-1蛋白表达的调控机制，并从分子、细胞、模型动物三个层面研究低氧诱导的WSB-1蛋白翻译后调控下游信号转导通路的作用模式，围绕WSB-1的上下游调控环节，积极探索提高骨肉瘤低氧敏感性的干预策略。通过上述研究，旨在阐明WSB-1参与调控低氧骨肉瘤化疗敏感性这一崭新的生物学功能，为骨肉瘤的药物治疗提供新的靶点，也为新型骨肉瘤治疗药物的设计提供思路。

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，侵袭性高且血行转移早。化疗是骨肉瘤治疗的主要手段，但临床上仍有30～40％的骨肉瘤患者对化疗药物不敏感，此外骨肉瘤的转移也成为影响其预后的一大困扰。研究表明低氧微环境可能是造成骨肉瘤耐药和转移的重要原因，但机制尚未阐明。本研究首先明确了WSB1蛋白在骨肉瘤组织中高表达，随后证明了低氧微环境中的HIF-1α蛋白可诱导骨肉瘤WSB1蛋白的表达，WSB1可引起骨肉瘤细胞对阿霉素等多种一线化疗药物的敏感性下降；另外，研究也发现低氧激活的WSB1通过其E3连接酶活性促进底物蛋白RhoGDI2经由泛素蛋白酶体途径发生降解，进而激活RhoGDI2下游信号通路，促进肌动蛋白Actin多聚化程度的增加和细胞伪足的形成，从而增强肿瘤细胞的运动潜能，最终介导了缺氧促进的骨肉瘤转移过程。本研究阐明了WSB1参与调控低氧骨肉瘤化疗敏感性这一崭新的生物学功能，也发现了低氧促肿瘤转移的全新信号通路HIF-1α－WSB1－RhoGDI2，为治疗骨肉瘤低氧耐药及转移提供了新靶点和新思路。