巨噬细胞及其M2型极化在创伤诱导颞下颌关节强直形成中的作用研究

Temporomandibular joint (TMJ) ankylosis is characterized by obliteration of joint space and abnormal fibrous, cartilage and bone for­mation in and around the joint resulting limited mouth opening. Recently, we found that the severity of injury played key role in the happening of TMJ ankylosis. Enhanced cartilage formation, osteogenesis dysfunction, impaired osteoclastogenesis and immune supression are related to the development of TMJ ankylosis. While the mechanism of TMJ ankylosis happening and development has yet been disclosed. Macrophage was involved in the integrated process of bone repairing. During the inflammation stage, M1 macrophage infiltrated into the injuried site and secreted inflammatory factors for tissue and cell debris clearance. In the later stage, macrophage polarization change to be M2 type, which promote tissue formation and secreted immune suppression factors inhibit osteoclastogenesis and bone remodeling, finally leading to hypertrophic, high density and thick cortical bone mass formation

颞下颌关节强直是指关节髁突和颞窝关节面之间纤维、软骨或骨性粘连，而导致的张口受限。我们发现，创伤严重程度是骨性强直发生的决定因素；强直组织中成软骨能力增强、成骨功能失调、破骨细胞缺陷和免疫调节功能亢进与强直发展密切相关。巨噬细胞贯穿骨修复始终，血肿形成期，巨噬细胞极化为M1型，产生大量促炎因子，促进损伤组织的清理和骨膜下膜内成骨。组织形成期，巨噬细胞极化为M2型，产生大量的炎症调节因子和生长因子，抑制炎症，促进组织形成。因此我们认为，炎症期大量的M1巨噬细胞进入损伤组织，启动强直发生、促进皮质骨膜内成骨增厚；后期，过度极化的M2，一方面促进强直组织形成，另一方面抑制破骨细胞的分化和骨改建抑制强直组织吸收，最终导致致密、肥大和厚皮质骨的强直骨球形成。我们拟通过患者和动物模型强直样本，研究不同强直类型和时期，巨噬细胞的多少、分布和极化，并在动物模型中对巨噬细胞数目和极化进行相应干预。

创伤性颞下颌关节强直是指创伤导致的关节髁突和颞窝关节面之间形成纤维、软骨或骨性粘连而导致下颌运动功能丧失的一类疾病。 外科手术作为唯一有效治疗方法存在创伤大、复发率高和影响颌骨发育等问题。我们的系列研究发现，创伤严重程度是骨性强直发生的决定因素，强直组织中成软骨能力增强、成骨功能失调、破骨细胞缺陷和免疫调节功能亢进可能在创伤性颞下颌关节强直的发生发展中发挥重要作用，然而其机制并不清楚。大量文献研究发现巨噬细胞在巨噬细胞通过M1/M2的极化分别在骨折的促炎期和组织修复期发挥关键作用，然而巨噬细胞在创伤性颞下颌关节强直发生中的作用并不清楚。本项目在前期研究的基础上，利用创伤性颞下颌关节强直临床样本和关节强直动物模型，从影像学、组织学、细胞学、分子生物学和动物模型等层次探讨了巨噬细胞极化异常在创伤性颞下颌关节强直发生发展中的作用，研究结果发现在人和动物的关节强直标本中，巨噬细胞在强直早期数目增多，而在骨性关节强直的晚期和骨折髁突中巨噬细胞数目较少，并且随着强直严重程度的增加，强直组织中巨噬细胞数目减少。氯磷酸盐脂质体局部使用可有效减少强直组织中巨噬细胞的数目，缓解了骨性关节强直的进展，致强直形成过程中软骨形成减少。BMP2、COL1A1、COL2A1等表达降低，表明干预侧骨和软骨形成能力较弱，关节强直形成的早期，COL2A1、IGF1、Ihh等软骨形成相关的基因在氯磷酸盐脂质体干预侧表达下降。而软骨降解相关的基因MMP9、MMP13在对照侧和干预侧没有明显差异。M2型巨噬细胞比例在骨性关节强直骨球中增加，并随着关节强直严重程度的增加而增加，而M1型巨噬细胞的结果与M2型结果相反。这些结果提示巨噬细胞在创伤性颞下颌关节强直的发生发展中发挥重要作用，本项目的研究结果已经累计发表3篇SCI论文。本项目的研究结果能够有助于进一步阐释创伤性颞下颌关节强直的发病机制，并为临床早期干预创伤性颞下颌关节强直的发生具有重要的科学意义和临床意义。