基于复方配伍机制与液固压缩技术的西黄多元缓释微片的构建与体内过程研究

As an antineoplastic Chinese patent medicine, Xihuang pill has been widely used in the clinic. Most of the current studies are about its clinical application and the antitumor mechanism, but the compound compatibility mechanism and the new drug delivery systems have not been deeply explored. The active component (SFE-XH) which we got in previous studies has been verified the similar pharmacological effects with Xihuang pill. Therefore, this research is about to evaluate comprehensively the intracorporal process in the body of normal rats and rats with breast precancerous lesion of main active ingredient in SFE-XH, discuss the mechanism of compound compatibility action, apply liquisolid compacts technique to approach full release of the poorly water-soluble constituents in SFE-XH, and further explore on the mechanism of liquisolid compacts technique, so as to prepare multiple-unit sustained release mini-tablets, analyze the in vitro-in vivo correlation (IVIVC) of components, and reveal the interactions in the physiological disposition. This topic research will try to provide references on the application of liquisolid compacts technique in new drug delivery systems of traditional Chinese medicine compound, and can enrich the scientific content of sustained release system of TCM compound.

西黄丸作为抗肿瘤中成药，临床应用广泛。目前关于其临床应用、抗肿瘤作用机制的研究报道较多，而对其复方配伍机制与采用新型给药系统改善药物释放的研究尚未深入开展。申请人前期的研究，得到并验证了与西黄丸有相似药理作用的西黄方活性组分（SFE-XH）。在此基础上，本研究将综合评价SFE-XH主要效应成分在正常大鼠及乳腺癌癌前病变模型大鼠的体内过程，探讨复方配伍的作用机制，采用液固压缩技术解决SFE-XH难溶性成分的完全释放问题，深入探究液固压缩技术的作用机理，从而构建西黄多单元缓释微片，并分析多组分体内外释放的相关性，揭示组分间的体内过程相互作用。本课题的研究，将为液固压缩技术在中药复方新型给药系统中的应用提供借鉴，并可丰富中药复方缓释系统研究的科学内涵。

本课题首次从复方配伍的角度研究了西黄方主要活性成分在正常大鼠及乳腺癌癌前病变大鼠体内的动态过程。采用7,12-二甲基苯并蒽联合雌激素、孕激素建立大鼠乳腺癌癌前病变模型；建立适用于大鼠血浆、组织样品及尿粪便中主要活性成分的UPLC-MS/MS及GC-MS分析方法。结果表明，复方配伍可起到协同作用，表现为西黄方正常组、模型组中活性成分的AUC(0-t)、Cmax呈增加趋势，清除率降低，组织中质量浓度呈增高趋势，尿、粪便排泄速率降低，体内蓄积浓度高，尿、粪便中以原型药形式排出的量减少。病理状态可影响西黄方活性成分的体内过程，与正常组相比，乳腺癌癌前病变大鼠表现为AUC(0-t)、Cmax呈增加趋势，清除率降低，尿、粪便排泄累积排泄总量降低，体内蓄积浓度高。. 构建乳香没药超临界提取物（SFE-FM）的液固压缩体系。采用数学模型确定影响液固压缩处方的R值和液体负载因子（Lf）；N-甲基吡咯烷酮可有效降低SFE-FM接触角，提高指标性成分的平衡溶解度；FTIR结果表明药物和辅料间可能存在相互作用；新型辅料SMCC、EASYtab、Aeroperl 300Pharm及Neusilin US2能将处方中大剂量乳香、没药的超临界液态萃取物转化成非黏性的、自由流动的粉末，具有载药量大、可压性好，易于成型的优势。与普通微片相比，液固压缩微片能显著提高活性成分的溶出速率，解决了大剂量给药活性成分释放不完全问题。结合各实验结果可解释液固压缩技术的增溶机理为①增加药物溶出时的有效表面积②增加药物颗粒的润湿性③增加药物溶解度。. 以提高液体负载因子Lf为理论基础，将Neusilin即作为载体又作为涂层材料，优化出SFE-FM缓释微片处方，将载药量提高了3倍。通过单因素实验出优选牛黄、麝香缓释微片处方。体外释放实验结果表明，西黄缓释微片四个活性成分可达到同步释放，并探究了其释药机制。Beagle犬血浆药物动力学实验结果表明，与西黄丸相比，西黄多元缓释微片具有明显的缓释性能，并能提高活性成分的生物利用度，且体内外相关性良好。