转录抑制因子Bmi-1对急性GVHD环境中造血干/祖细胞增殖能力的影响及其机制研究

本课题组通过建立急性GVHD小鼠模型发现，急性GVHD环境下，植入的造血干/祖细胞数量显著降低，增殖能力受到显著抑制，但目前尚无研究阐明内源转录因子在这一现象中的调控作用，已有研究证实转录抑制因子Bmi-1通过抑制INK4a/ARF途径在维持造血干细胞的自我更新、增殖能力以及促进造血祖细胞的增殖中起到关键作用。本课题旨在通过研究急性GVHD环境中，造血干/祖细胞数量及增殖能力变化与Bmi-1表达之间的相关性，并比较不同Bmi-1表达程度的造血干/祖细胞在数量、增殖动力学、功能以及小鼠生存时间、造血重建上的差异阐明Bmi-1对急性GVHD不同发展阶段中造血干/祖细胞增殖能力的调控作用，进而通过对其相关分子的表达变化进行检测，对其作用机制进行探讨。本课题的开展，可为研究炎性造血微环境下造血细胞的增殖及周期调控机制提供新的切入点，并为临床上解决急性GVHD患者造血功能低下的问题提供理论基础。

本课题按照原定计划，建立了急性GVHD小鼠模型，探讨了急性GVHD环境中供体造血干/祖细胞功能变化，发现急性GVHD环境中供体造血干/祖细胞分化受阻，相对静息，但增殖潜能并未受损。尤其是供体B系发育明显障碍，多能造血祖细胞向淋系祖细胞分化阻滞，成熟B淋巴细胞凋亡过度。供体造血干/祖细胞表达谱分析显示，急性GVHD环境中B系分化关键基因Rag家族成员表达显著下调，炎性因子表达异常增高，但转录抑制因子Bmi-1表达无明显改变，且过表达Bmi-1无法纠正急性GVHD小鼠造血衰竭。此外，通过对移植后复发的淋巴瘤细胞进行研究还发现急性GVHD的炎性环境除了可造成供体造血细胞发育障碍外，还可能激活受体肿瘤细胞增殖。本研究的顺利开展对防治急性GVHD引起造血衰竭及移植后血液肿瘤复发提供了实验基础。