核内CREB调控的神经元突触可塑性的信号传导网络建模

Long-term potentiation (LTP) and Long-term depression (LTD) are two major forms of synaptic plasticity. The transcription factor cAMP response element-binding (CREB) is crucial for synaptic plasticity. However, it is not clear how communication between synapse and nucleus is mediated. To investigate the biochemical mechanisms of synaptic plasticity, we will present a detailed model that combines both the membrane electric behaviors of individual neurons and the interactions that lead to the control of CREB activity in the nucleus through calcium-triggered cAMP-PKA signaling pathway. The model will qualitatively reproduce NMDA-dependent LTP and LTD induced by different protocols such as varying the rate of presynaptic stimulation or the time of pre- and post-synaptic action potentials. We will further study the relationship between LTP/LTD and neuronal excitability, where the essential role of afterhyperpolarization (AHP) current in in inducing significant firing rate differences before and after learning will be carefully investigated. With the model in hand, we will try to clasify how the coordinated regulation of active and negative CREBs be responsible for the bidirectional synaptic plasticity.

长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)是神经元突触可塑性的两种主要形式。核内转录因子cAMP反应结合蛋白CREB对神经元突触可塑性起着关键作用。然而，目前还不清楚神经元突触与细胞核内之间的信息交流是如何进行的。本项目的目的是研究突触可塑性的信号传导机制。为此，我们首先构建一个Ca2+-cAMP-PKA-CREB-NMDA的信号传导模型。这一模型结合了神经元膜上的电活动、胞内信号级联反应、核内转录因子CREB的磷酸化反应及激发型和抑制型两种CREB的有序调控、新的蛋白质合成并反馈到膜上导致NMDA受体亚型数量的改变。根据此模型，我们先重复实验中观察到的LTP/LTD现象,从而进一步研究NMDA受体依赖的LTP/LTD的信号传导机制，并阐明核内激发型的和抑制型的CREB如何相互有序调控导致突触的双向可塑性。进一步我们将研究神经元膜的可激发性与核内CREB活性及AHP电流的密切关系。

神经元的突触可塑性是神经元学习和记忆的神经生物学机制，而每个神经元由于离子通道的随机开关以及突触之间递质释放的化学过程，使得神经元系统处于内噪声和外噪声的共同作用之中，因此神经元信息之间的传递又是一个典型的非平衡态系统。..本项目从单个神经元的膜电位动力学和离子通道随机动力学的耦合(通常随机Hodgkin-Huxley模型来表示)、神经元与神经元之间的突触连接动力学(囊泡释放动力学)、神经元膜和细胞核内的双向信息传递动力学(通常是一个Ca2+激活的信号传导网络)、突触可塑性的长时程和短时称增强及抑制的建模和动力学分析以及内外噪声共同作用下神经元系统的非平衡态现象等角度研究神经计算的基本原理。.主要研究结果如下:.i). 对内外噪声共同作用下的随机HH神经元，给出了当神经元膜面积变化时的相干共振现象，以及突触耦合延迟和内噪声共同作用下的同步现象。.iii). 以Ca2+/CaM-依赖的cAMP/PKA/CREB 信号传导通道，研究突触前膜刺激频率依赖的 LTP/LTD 现象，以及突触前后神经元动作电位时间差依赖的 STDP 现象。用一类短时程突触可塑性的简化模型研究各类刺激下的突触可塑性，并根据囊泡释放的随机动力学，建立了基于短时程突触可塑性的随机HH模型，给出了短时程增强与抑制对突触效能的影响。.v). 随机HH神经元作为逐段决定的Markov过程的精确算法的研究，提出了一种通过对跳跃间隔时间的条件对数生存函数进行分段线性插值的新算法， 此算法可推广到耦合扩散模型。.vi). 用耦合扩散模型探讨了神经元膜电位和离子通道耦合作用下的随机动力学及非平衡态机制。给出了给出了平衡态分布、熵产生公式。 ..以上这些通过模型和数值研究得到的结果是我们在前人基础上对神经计算原理的进一步理解。特别我们提出的基于逐段决定的Markov链的算法对进一步理解神经计算提供了精确而有效的算法基础，并可应用于随机化学网络，耦合扩散过程、神经递质随机释放的大规模神经网络。..项目负责人从2013年至今在共发表学术论文7篇, 其中5篇为SCI收录, 并有一篇论文被评为chaos 当期的 feature paper. 项目合作者共发表SCI学术论文4篇。