基底型乳腺癌干细胞信号传导网络结构建模

Basal breast cancer is the most deleterious breast tumor subtype, associated with poor overall survival and younger patient age. As it harbors triple negative properties, i.e., lack of estrogen receptor, progesterone receptor and human growth factor receptor 2, no effective treatment is so far available, and thus has attracted lots of attention. Basal breast tumor has many properties of cancer stem cell, which may initiate tumor and foster its growth at least in part via attenuating anti-tumor immune response. Thus, there is an imperative urge for unveiling cancer stem cell signaling and its association with immune response in tumor cells. BRCA1 deficient tumor belongs to basal breast cancer and harbors many sporadic properties. Evidences show that breast cancer cell line displays the same heterogeneity and carries almost all the recurrent genomic abnormalities as the primary tumors. Thus, BRCA1 deficient cell lines offer us a perfect system for investigating the initiation and development of sporadic basal breast cancer. This project aims at utilizing the four current available BRCA1 mutant breast cancer cell lines, i.e., HCC1937, SUM149PT, MDAMB436 and SUM1315MO2 to study cancer stem cell signaling and its associations with immunity. The accomplishment of this project is a demonstration of the power of coherently flowing information between bioinformatics and bench work in cancer research, and will greatly accelerate the progress of finding efficient therapeutic strategies of treating basal breast cancer.

基底型乳腺癌具有三阴性特征（ER-、PR-、HER2-），患者预后差，缺少有效治疗药物，目前是乳腺癌研究领域的热点与难点。基底型乳腺癌具有许多肿瘤干细胞特征，在一定程度上是通过破坏机体免疫系统来诱发肿瘤的。因此，揭示癌细胞中肿瘤干细胞的信号传导通路，搞清楚其与免疫应答之间的关联对于探索基底型乳腺癌的有效治疗方法至关重要。BRCA1缺陷型肿瘤属于基底型乳腺癌，为研究基底型乳腺癌的发生发展提供了一个良好平台。乳腺癌细胞系与其原始肿瘤具有高度相似的异源性，是我们研究肿瘤的模式系统。本项目旨在利用目前仅有的四个BRCA1突变乳腺癌细胞系HCC1937、SUM149PT、MDAMB436、SUM1315MO2 研究基底型肿瘤中癌症干细胞信号传导通路及其与免疫系统的关联，然后对癌症干细胞信号传导网络结构进行数学建模。该项目的完成是生物实验与生物信息的完美结合，将大大推动我们对基底型乳腺癌的研究进程。

乳腺癌可以根据预后等指标分为腔A型、腔B型、HER2型、三阴型，其中三阴型异源性很高，又可细分为基底型、低Claudin表达型等不同亚型。本项目针对三阴型乳腺癌干性程度高、异源性高、恶性程度高的“三高特点”，以及临床上缺乏准确诊断方法与有效靶向治疗药物的现状，提出通过“构建乳腺癌干细胞信号通路”来挖掘分型标志物、确定治疗靶点、开发新型治疗方法的思路。.在项目实施中，我们分别从“干细胞”、“乳腺癌分型”、“患者预后”三个角度开展乳腺癌干细胞网络构建工作，获得了一系列乳腺癌干细胞筛选标准物、分型诊断标志物与潜在治疗靶点，并根据汇总后构建的乳腺癌干细胞宏网络开发了针对干性较高类肿瘤的等离子体物理靶向治疗方法，开拓了该项目的临床应用。.主要结果包括：1）通过对三阴型乳腺癌细胞系进行干细胞和非干细胞分选，对包括mRNA、miRNA、可变剪切、融合基因等在内的多个层面上的差异分析，锁定乳腺癌干细胞分选标志物和网络信号传导关键因子的候选分子并对其在mRNA和蛋白水平进行验证，发现FA2H可以通过区分乳腺癌干细胞用于指导乳腺癌分型；2）通过开展大量理论研究、生物信息学分析以及相应的实验验证与功能研究，我们发现FOXA1能够很好的区分三阴型乳腺癌，并且其抑癌作用是通过转录调控SOD2和IL6表达量来实现的；3）通过对公共数据库数据进行包括存活率分析在内的一系列生物信息学分析，我们发现了3个对于乳腺癌预后有指导作用的关键基因EPS15、WDR5、SNRPD1，以及2个相互作用基因对INPP4B&RAD50、ANLN&KDR；4）构建了低温常压等离子体体内、体外发射系统，开发了针对干性较高乳腺癌的等离子体物理靶向治疗方法，并探索了其作用机理，构建了等离子体动态分子调控网络，优化了乳腺癌干细胞信号讨论。.该项目的完成为包括三阴型乳腺癌在内的干性较高类肿瘤的精确诊断与靶向治疗提供了大量候选诊断标志物与治疗靶点，并提出了针对该类肿瘤低毒副作用的物理靶向治疗方法，利用交叉学科优势为乳腺癌精准与转化医学的发展做出了一定贡献。