冠心丹参方药代动力学标志性成分的择取研究

Pharmacokinetics of traditional Chinese medicine (TCM) is an important way to disclose mechanism of action and to elucidate prescription scientific connotation of TCM. However, since the chemical composition of TCM is complicated, and active ingredients are numerous, how to identify and choose pharmacokinetic markers which could basically represent whole pharmacokinetic characteristics of TCM becomes one of the difficult problems to be faced with. Guanxin Danshen formula is a famous TCM formula, which is widely used in the treatment of angina pectoris with preonunced curative effect. However, pharmacokinetic studies of Guanxin Danshen formula have not been reported..Therefore, with Guanxin Danshen formula as a carrier, this program will explore the selection strategy of pharmacokinetic markers of TCM. On the foundation of known material basis of Guanxin Danshen formula, the hierarchical screening and validation strategy will be used to find main active ingredients in the sequence of in vitro high through-put chemical reaction platform screening, cell model screening and animal model validation. Meanwhile, the in vivo processes of components in Guanxin Danshen formula will be elucidated. On this basis, considering the position of ingredients in a prescription, components possessing representative chemical structure, representative pharmacokinetic property and characteristics, and representative pharmacologic action, which absorbed into blood, will be selected as pharmacokinetic markers. Our researches will not only contribute to reveal the in vivo process of Guanxin Danshen formula, but also have great scientific significance and academic value for the innovation development of TCM basic theory.

中药药代动力学研究是揭示中药作用机制及阐释组方科学内涵的重要途径。但由于中药化学成分复杂、有效成分众多，如何辨识和择取可基本表征中药整体药代动力学行为特征的药代标志性成分是当前研究面临的难题之一。冠心丹参方是治疗冠心病心绞痛的中药验方，临床疗效确切，应用广泛，但未见其药代动力学研究的相关报道。.本项目以冠心丹参方为研究载体，探索中药复方药代标志性成分的择取研究策略。在冠心丹参方化学物质基础明晰的基础上，项目提出采用体外高通量化学反应平台筛选→细胞模型筛选→动物模型验证逐层次的筛选及验证策略以找出主要药效成分，同时阐明该方成分在体内的过程；在此基础上，提出兼顾考虑各药味在方中的"地位"，探索择取在结构、药动学属性及特征、药效作用方面均具代表性的入血成分作为药代标志性成分。该研究不仅有助于揭示冠心丹参方的体内过程，同时对中医药基础理论的创新发展具有重大科学意义和学术价值。

中药化学成分复杂、有效成分众多，如何表征中药多成分的整体药代动力学行为特征是当前研究面临的难题之一。.本项目以冠心丹参方为研究载体，探索中药复方药代标志性成分的择取研究策略。首先对冠心丹参方的化学物质基础进行了研究，首次建立了包括酚酸、丹参酮及皂苷三类成分在内的共17个成分的同时含量测定方法；随后兼顾考虑各药味在方中的“地位”，采用体外高通量化学反应平台筛选→入血成分鉴定→体内药效验证逐层次的筛选及验证策略，找出该方中主要药效成分为Rg1、Rb1、Rd、R1、二氢丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA 8个成分，首次阐明该方的入血药效成分在体内的过程；在此基础上，择取了在结构、药动学属性及特征、药效作用方面均具代表性的入血成分Rg1、Rb1、丹参酮I及丹参酮IIA作为该方的药代标志性成分。该研究不仅首次揭示了冠心丹参方多成分的体内过程，同时对中药复方多成分的药代动力学研究具有借鉴和参考价值。 .此外，项目还以治疗糖尿病名方制剂玉泉丸、抗癌草药石上柏等为研究载体，探索"以活性为导向的中药药效物质筛选、质量控制及多成分体内过程研究"新策略，对上述中药探索进行"高通量化学反应筛选联合LC-MS鉴定→活性为导向的目标化合物分离→活性成分的体外进一步评估→药效成分的体内验证→以药效成分为指标成分的全面质量控制→多成分药代标志性成分的择取"逐次研究；首次揭示玉泉丸、石上柏的药效物质组成；并首次以药效物质群为指标建立了上述中药的含量测定方法，可用于其全面质量控制；研究发现了极具开发价值的候选化合物Delicaflavone，其作用机制也首次被阐明，有望进一步开发为新药。研究结果不仅为上述中药的深度开发奠定了基础，同时为中药多成分的药代动力学研究提供了方法参考。.项目取得成果丰硕，负责人以第1或通讯作者已发表SCI源刊论文6篇，其中影响因子大于4的SCI论文1篇，发表中文论文4篇，正在向SCI源刊投稿论文5篇；获得2015年福建省医学科技奖三等奖1项（项目负责人为第1完成人），后续还在开展的相关药代动力学研究多个，预期2年内会产出更多成果。项目正在培养中的硕士研究生3名。