补体系统在多囊肾病进展中的作用及机制

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾病，居终末期肾病病因第四位，发病机制未完全阐明，迄今无有效治疗药物。我们利用蛋白组学技术，发现多囊肾病患者尿液中补体水平显著高于对照组，病情越重尿液中补体水平越高；免疫荧光检查显示囊肿衬里上皮细胞表达补体C9显著增高；多囊肾病患者血清补体C3、C4不降低，因此我们假设肾组织中补体激活可能参与了多囊肾病的进展。本研究在以上研究基础上，收集正常和多囊肾组织，应用显微切割技术分别获取人囊肿衬里上皮细胞、多囊肾组织中肾小管细胞及正常肾小管细胞，采用实时RT-PCR、免疫荧光、Western Blot等技术证实多囊肾组织中存在着补体激活，阐明补体的主要细胞来源及激活途径；采用补体C3转化酶抑制剂治疗Han：SPRD大鼠，观察补体抑制剂延缓多囊肾病进展的作用，进一步证实补体激活参与多囊肾病进展，为临床寻找治疗多囊肾病的有效药物奠定实验及理论基础。

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾脏疾病，ADPKD的发病机理尚未完全阐明，也无理想的治疗方法。我们用尿糖蛋白质组学技术在ADPKD患者的尿液中发现：随着疾病的进展，补体B因子（CFB）、SERPING1、补体C9的表达逐渐升高，补体C1RL、CD55和CD59的表达逐渐下降。用免疫组化和Western blot证实了ADPKD患者和Pkd1-/-小鼠（多囊肾小鼠）的肾囊肿衬里上皮细胞中CFB和C9的表达增加。分析了肾功能都在慢性肾脏病（CKD） 2～3期、肾脏病理分别是微小病变、糖尿病肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎和ADPKD患者的肾活检组织，用微切割技术分离出肾小管间质部分，用RT-PCR方法检查上述患者肾小管间质的CFB, SERPING1, C9, C1RL, CD55 和 CD59六种补体成分 mRNA的表达水平，发现补体旁路途径的激活只在ADPKD疾病进展过程中存在，而不是CKD疾病进展过程中的普遍现象。补体抑制剂迷迭香酸（RMA）对Han:SPRD大鼠和Pkd1-/-小鼠的肾脏病变均有治疗作用，RMA降低了尿素氮、肌酐和囊肿指数，降低了肾囊肿衬里上皮细胞中Ki-67阳性的细胞数、减少了炎症细胞浸润、降低了肾脏纤维化。结论：激活补体旁路途径可能通过肾囊肿衬里上皮细胞的增殖、肾间质炎症细胞的浸润和肾脏纤维化来促进ADPKD疾病进展，补体系统可能是治疗ADPKD的新靶点。