去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境重塑机制的分子影像学研究

Nearly all men with prostate cancer develop resistant to primary androgen deprivation therapy (ADT), a state known as Castration- Resistant Prostate Cancer (CRPC). The relevant mechanism that refers to remodeling of tumor microenvironment (TME) is not clearly demonstrated, although which plays a critical role in progression and metastasis of CRPC. Preliminary study on the intratumoral androgen biosynthesis with CRPC highlights the reconstruction of TME, paralleling with the overexpression of RUNX2 and MMPs. To thoroughly elucidate the mechanism relative to remodeling of TME, a molecular probe ICGNB(GPO)9 was developed to real-time monitor TME remodeling and metastasis progression using NIR imaging in vivo, by which the role of intracrine androgen/ RUNX2/MMPs during CRPC progression and metastasis was also investigated. Herein, the study provides a novel therapeutic target, and meanwhile offers theoretical basis for the individualized diagnosis and treatment of CRPC.

前列腺癌经抗雄激素治疗后，几乎所有患者都会对抗雄治疗产生抵抗，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），严重威胁患者的生命健康。肿瘤微环境（TME）重塑是CRPC进展及转移的关键因素，但其机制尚不明确。前期研究证实，CRPC发生时内源性雄激素的合成可加速TME重塑，并伴随着RUNX2和MMPs的过表达。本项目组拟在前期研究基础上通过构建特异性探针ICGNP(GPO)9，在近红外（NIR）成像下实现对前列腺癌TME重塑及转移进程的在体实时监测，并利用该影像学技术明确内源性雄激素/RUNX2/MMPs是CRPC进展和转移过程中关键性调控通路，最终阐明CRPC肿瘤微环境重塑的调控机制。本项目为CRPC提供新的治疗靶点，也为CRPC个体化精准诊疗提供理论依据。

前列腺癌患者在抗雄激素治疗18～24个月后，几乎所有患者都会对抗雄治疗产生抵抗，进展为去势抵抗性前列腺癌。肿瘤微环境（TME）重塑是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展及转移的关键因素。然而CRPC肿瘤微环境重塑机制仍不明确。以往的研究缺乏实时、精确、活体示踪手段，本项目拟将光学分子影像技术和特异性探针相结合，实时监测去势抵抗性前列腺癌的进展过程，揭示去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境重塑的机制，为CRPC的治疗提供新靶点，同时为CRPC个体化精准诊疗提供理论依据。本课题组前期实验发现，抑制内源性雄激素合成可减少胶原的沉积，从而影响去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境重塑。为了探索RUNX2是否通过MMPs对去势抵抗性前列腺癌TME的重塑及骨转移产生影响，我们将在实验中通过对变性胶原动态成像进行研究验证，以此明确RUNX2/MMPs在CRPC侵袭及转移中的机制。.1）本项目首先利用CRPC模型标本，观察胶原沉积情况并检测RUNX2、MMPs的表达量差异，证实CRPC肿瘤微环境重塑过程中胶原发生变性；2）针对变性胶原构建ICGNP(GPO)9特异性探针，并在近红外成像下实现在体动态监测肿瘤微环境的重塑过程。3)构建去势抵抗性前列腺癌小鼠模型和前列腺癌骨转移模型，利用特异性探针在近红外成像下动态监测内源性雄激素/RUNX2/MMPs表达量的变化,对肿瘤微环境重塑及骨转移的影响，揭示去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境重塑的调控机制。 .本项目通过构建可用于近红外成像的特异性探针ICGNP(GPO)9，探索去势抵抗性前列腺癌TME重塑的分子机制，探索了TME重塑信号通路中的关键靶点，为CRPC个体化精准诊疗提供了理论依据。