血小板介导预转移微环境的形成及其在肺癌转移中的作用

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的首因，肿瘤转移过程需要形成转移微环境。近来，人们发现肿瘤转移前还会先在靶器官形成由BMDC细胞组成的预转移微环境，协助肿瘤细胞转移，预转移微环境的形成机制是目前一个研究热点。血小板参与血栓止血过程，并作为一种重要基质细胞，通过其表面的黏附分子以及α-颗粒释放的活性成分，在肿瘤转移的多个环节上发挥重要作用。血小板是否参与肿瘤预转移微环境的形成，尚无任何文献报道。近来，我们研究发现血小板粘附受体GPIb-IX-V和P2Y12基因敲除小鼠肺癌转移灶明显少于对照组小鼠；通过免疫组化、荧光分析，发现P2Y12敲除能够抑制VEGFR1+ BMDC细胞在肺部的募集。围绕这一发现，我们将具体考察血小板黏附受体以及α-颗粒释放在肺癌预转移微环境形成中的作用、考察基于不同作用机制的抗血小板药物对肺癌预转移微环境形成的影响。本研究有助于理解肿瘤转移病理过程，有助于临床治疗恶性肿瘤。

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的首因，肿瘤转移过程需要形成转移微环境。血小板作为一种重要基质细胞，通过其表面的黏附分子以及α-颗粒释放的活性成分，在肿瘤转移的多个环节上发挥重要作用。在本研究中，课题组针对血小板黏附受体以及α-颗粒释放在癌症预转移微环境形成中的作用进行研究，并考察了基于不同作用机制的抗血小板药物对癌症预转移微环境形成的影响。.我们利用基因敲除小鼠模型，对血小板受体调控α-颗粒释放、α-颗粒内容成份以及α-颗粒形成过程中重要基因的影响进行了分析。血小板P2Y12受体缺失能够干扰肺肿瘤预转移微环境中Fibronectin的累积和VGFR1阳性骨髓来源细胞的招募，抑制肿瘤细胞引起的血小板活化，及抑制血小板α-颗粒释放活性物质促肿瘤细胞上皮间质转化作用。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷能够以不依赖于P2Y12受体的方式显著促进野生型小鼠肿瘤的肺转移。血小板α-颗粒内容成份中，血管生成素样蛋白2（ANGPTL2）抑制血小板活化和α-颗粒释放。其受体能够通过抑制GPVI及整合素αIIbβ3介导的外向内信号从而起到阻断血小板活化的作用。对组织特异性敲除囊泡分选蛋白Vps33b小鼠分析，Vps33b在血小板α-颗粒形成早期发挥作用。Vps33b通过与Vps16b、Sec22b等蛋白形成复合物，在原巨核细胞分化成熟过程中通过多条途径，调控α-颗粒形成及其内容细胞因子的包装。.血小板整合素αIIbβ3在肿瘤血行转移中具有重要作用。研究发现整合素αIIb亚基能够独立介导外向内信号活化血小板并能对凝血酶引起的血小板活化起到放大作用。进一步研究发现β3亚基R724- R734功能域能够阻断该活化信号。因此研制基于β3亚基R724-R734区阻断作用的药物有可能发展成一种新型抗血小板药物，并应用于抗肿瘤治疗。此外，我们还证实PDK1基因参与凝血酶引起的血小板活化是通过调控血小板整合素αIIbβ3介导的外向内信号发挥作用。并证实PDK1-Akt T308-Gsk3β信号轴在血小板活化和α-颗粒释放中的发挥重要作用。PTEN基因在血小板中通过调控血小板α-颗粒功能和释放细胞因子IL12和CXCL5，进而改变免疫微环境导致滤泡型淋巴瘤的发生和转移。.这些结果揭示出血小板作为肿瘤发生微环境中基质细胞的重要功能。为理解肿瘤转移病理过程及临床肿瘤治疗提供新的思路。