REIC基因表达对胃癌的病理生物学行为和表型影响及分子机制

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康，其发生发展是多阶段多基因参与的过程。本项目组已证明肿瘤抑制基因REIC在胃癌组织中的表达降低，REIC mRNA水平在八种胃癌细胞系中减低，转染REIC的胃癌细胞系AGS诱导凋亡增强，提示REIC蛋白表达异常在胃癌发生和演进过程中起到重要作用。本项目拟阐明胃癌发生、侵袭和转移过程中抑癌基因REIC的表达变化，探讨REIC启动子甲基化和突变对其表达水平的影响，研究其表达的临床病理特征及预后的关系。通过加入外源性蛋白和细胞转染改变REIC蛋白表达，研究REIC对胃癌细胞增殖、凋亡、运动、侵袭和转移的调节作用，揭示REIC基因表达对胃癌细胞表型作用的分子机理和相关的信号传导途径，为其在胃癌早期诊断和晚期靶向基因治疗中提供科学的实验依据。项目顺利开展，不但可以丰富胃癌发生和演进的分子机理，而且为胃癌恶性生物学表型逆转提供新的分子靶点。

本项目首次揭示了胞浆型和分泌型REIC对胃癌细胞恶性表型的逆转作用及相关分子机制，为胃癌早期诊断和晚期靶向基因治疗提供了实验依据，不但可以揭示胃癌发生和演进的分子机理，而且为胃癌治疗提供新的分子靶点。本项目研究发现REIC表达与胃癌患者的肿块大小、淋巴结转移、肿瘤分化和患者不良预后呈负相关。ELISA实验结果提示REIC血清水平有助于评估胃癌恶性演进状态，对胃癌患者的早期诊断和综合治疗具有一定指导意义。通过改变REIC在胃癌细胞中的表达，证明REIC抑制胃癌细胞的生长、迁徙、侵袭和分化。实时PCR、免疫印迹和免疫荧光结果证明REIC通过抑制Wnt/β-catenin信号传导通路，影响Akt-mTOR通路和细胞周期相关蛋白，逆转胃癌细胞恶性表型。另外本研究表明重组REIC蛋白对细胞增殖的调控具有细胞特异性，并且经自分泌和旁分泌途径，与Krm1/2受体结合后发挥抑癌作用。