CPT1A介导的脂肪酸β氧化异常与鼻咽癌自噬的分子机制

Lipid metabolism plays an important role in carcinogenesis. Carnitine palmitoyl transferase (CPT1A) is a key rate-limiting enzyme in the process of fatty acid β oxidative (FAO), activated FAO is required for autophagy-dependent cell survival. Recently we found that FAO is elevated in multiple nasopharyngeal carcinoma (NPC) cell lines. Consistently, we demonstrated that CPT1A is also overexpressed in NPC cell lines and NPC biopsies. Knock-down of CPT1A or cellular autophagy inhibition could significantly suppress the cell proliferation. Based on the latest research progress and our new findings, we would like to clarity the importance of CPT1A-mediated FAO in NPC tumorigenesis, and construct the pathophysiological link between FAO and autophagy. Thus, this project will help us to deeply understand the crucial role of FAO and autophagy in NPC and provide new evidences for developing novel targetting therapeutic strategy of NPC.

脂肪代谢异常在细胞癌变过程中发挥重要作用，肉碱棕榈酰转移酶CPT1A是脂肪酸β氧化的关键限速酶，活跃的脂肪酸β氧化是自噬促进细胞存活的关键。新近我们发现鼻咽癌细胞中脂肪酸β氧化呈异常活化状态，介导脂肪酸β氧化活化的关键分子CPT1A在鼻咽癌细胞和组织样本中高表达，特异性干扰CPT1A的表达或抑制细胞自噬能显著抑制鼻咽癌细胞增殖。基于本领域的研究进展和我们的前期工作基础，本项目拟以鼻咽癌为模型，从细胞自噬角度阐明活化的脂肪酸β氧化是发挥其促癌作用的关键，以CPT1A为切入点，深入理解脂肪酸β氧化与肿瘤自噬的联系，为鼻咽癌分子靶向治疗提供新的实验依据。

代谢重编程已被定义为癌症的标志之一，为肿瘤细胞的快速增殖提供原料，在营养缺乏或低氧环境下的维持细胞存活。肿瘤细胞依赖多样的代谢途径来获取营养物质，我们的切入点是脂肪酸代谢在细胞癌变过程中的作用。利用高通量液相色谱和气相色谱质谱联用技术，我们分析了永生化鼻咽上皮细胞和鼻咽癌细胞系的代谢变化谱，发现鼻咽癌细胞中脂质代谢紊乱，脂肪酸β氧化活化。肉碱棕榈酰转移酶（CPT1A）是脂肪酸β氧化的关键限速酶, 我们发现活跃的脂肪酸β氧化是自噬促进细胞存活的关键。CPT1A以肉碱为载体将长链脂酰辅酶A转化为脂酰肉碱和辅酶A，利于脂肪酸链转运进入线粒体基质，在鼻咽癌细胞和组织中高表达。敲低鼻咽癌细胞CPT1A表达抑制脂肪酸β氧化和ATP供应，细胞增殖和停泊非依赖性生长能力降低；过表达CPT1A鼻咽癌细胞增殖生长能力增强。在肿瘤细胞中，自噬能够被多种压力(包括癌基因异常活化、饥饿，生长因子缺乏和缺氧等)所激活，诱导产生促进生存的应激反应，利于肿瘤细胞在代谢应激条件下的增殖与存活，参与肿瘤的发生与发展。我们探讨了CPT1A介导的脂肪酸β氧化活化提升了鼻咽癌细胞在营养缺乏条件下的生存优势。在体外及体内水平CPT1A是介导鼻咽癌细胞脂肪酸 β 氧化异常活化的关键分子，通过透射电子分析鼻咽癌细胞中的自噬泡结构以脂噬为主，参与调控鼻咽癌自噬促进细胞存活的发生，为阐明脂肪酸氧化对肿瘤细胞自噬的调控机制及节点分子提供了实验证据。