新细胞因子CSBF及其受体SUSD2的结构和功能研究

Colorectal cancer is one of the most common cancer in the world, with low treatment efficacy by traditional therapy methods which leads to high mortality rate. Recently, biomedical therapy has gradually been adopted with the representative of using cytokines and related proteins. Presently widely used cytokines are ones with immuno-regulative activities, while because of their extensive effect, treatments with these cytokines always result in strong side effects. Therefore new cytokines with more specific anti-tumor effects need to be identified and developed into medicines for cancer treatment. CSBF is a novel cytokine with tumor suppressor activities and colon tissue specific expression recently reported by our group. Function of CSBF is dependent on the presence of its receptor SUSD2, a type I membrane protein. Currently, the structures of CSBF and SUSD2, as well as the complex they formed together are still not clear. In this study, we aimed to explore the molecular mechanisms of tumor repress pathway consist of CSBF and SUSD2 by using structural biology methods and cytokine activity analysis. This study will inspire us to understand the pathogenesis of colorectal cancer, in the meantime provide theoretical foundations to the new thoughts for drug discovery to this disease.

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，传统治疗方法对其总体疗效并不理想，从而导致较高的死亡率。近年来，以使用细胞因子及其相关蛋白为代表的生物治疗逐渐被采用。目前使用较多的是具有免疫调节活性的细胞因子。由于这类细胞因子在体内作用广泛而导致在肿瘤治疗时会引起较强的副作用，因此需要对另一部分具有抗肿瘤特异性的新细胞因子进行研究并开发用于治疗。CSBF是我们近期报道的一种在结肠组织中特异表达且具有肿瘤抑制功能的新细胞因子，其功能发挥依赖于I型膜蛋白受体SUSD2的存在。目前关于CSBF和SUSD2的结构以及二者的相互结合机制均不清楚。本课题拟以CSBF和SUSD2为研究对象，以结构生物学为主要研究手段，通过获得二者及其复合物的精细三维结构，结合细胞因子活性分析来阐明CSBF结合SUSD2传递肿瘤抑制信号的分子机制。本项目的实施将有助于了解结肠癌发病机制，为结肠癌的药物治疗提供新的思路及其理论基础。

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发生和发展是一个多步骤、多阶段，环境因素和遗传因素共同作用的复杂过程；该过程涉及多个原癌基因的激活和抑癌基因的失活。统治疗方法对其总体疗效并不理想，从而导致较高的死亡率。近年来，较多采用的是具有免疫调节活性的细胞因子来治疗。由于这类细胞因子在体内作用广泛而导致在肿瘤治疗时会引起较强的副作用，因此需要对另一部分具有抗肿瘤特异性的新细胞因子进行研究并开发用于治疗。CSBF是一种在结肠组织中特异表达且具有肿瘤抑制功能的新细胞因子，其功能发挥依赖于I型膜蛋白受体SUSD2的存在。目前关于CSBF和SUSD2的结构以及二者的相互结合机制均不清楚。本课题聚焦CSBF和SUSD2，以结构生物学为主要研究手段，通过获得二者及其复合物的精细三维结构，结合细胞因子活性分析来阐明CSBF结合SUSD2传递肿瘤抑制信号的分子机制。. 通过课题实施，研究团队成功解析了CSBF和SUSD2单体结构，同时功能性研究实验表明CSBF与SUSD2相互作用能引起细胞G1期阻滞，显著下调细胞周期相关蛋白cyclin D和CDK6的表达。本项目的实施将有助于了解结肠癌发病机制，为结肠癌的药物治疗提供新的思路及其理论基础。