孕酮调控中枢神经系统发育及其机制的研究

研究表明发育中的中枢神经系统是孕酮的靶器官。但到目前为止，尚无任何研究证明孕酮对中枢神经系统发育的直接调控作用。本课题的研究目标是证明在神经元形态发生早期，孕酮及其受体与SOX11等转录因子形成一个由细胞外信号至核内转录调节的级联体系，最终作用于细胞微丝骨架系统等效应分子，影响神经元形态发生，调控中枢神经系统发育。我们的研究重点是：①体外采用培养的神经干细胞及由其分步诱导分化而成的神经元前体细胞和早期神经元细胞为模型，阐明孕酮及其受体在中枢神经元形态发生过程中的作用和机制。②体内对胎鼠进行颅内孕酮注射，观察孕酮对脑内神经元分化及其形态发生的调控作用。同时我们将制备SOX11缺陷型小鼠模型，深入探讨其作用机制。本课题不仅开辟了孕酮生物学功能研究的新方向，而且有助于阐明中枢神经元形态发生的分子调控机制，对于发育学和优生学的基础研究、指导孕期营养和用药都具有重大的意义。

孕酮受体（Progesterone receptor, PR）是主要表达于女性子宫和乳腺的甾体类激素受体，对于女性生殖过程中的子宫发育和产后乳腺发育具有极为重要的作用。同时，成年女性中枢神经系统的下丘脑诸多核团及腺垂体也是孕酮受体分布的重要区域，三者构成的“下丘脑—垂体—性腺轴”共同决定了育龄女性的生殖生理活动甚至心理行为模式。近年对于孕酮受体的深入研究发现，除上述女性生殖相关的组织器官，中枢神经系统的许多特定区域都有一定程度的PR表达，而且在两性之间不存在差异，这说明孕酮受体的功能并不局限于生殖生理，而是对于整个中枢神经系统都有一个基础性的作用。本研究以体外培养的神经干细胞及由其分步诱导分化而成的神经元前体细胞和早期神经元细胞为模型，探讨了在神经元谱系分化过程中孕酮受体的表达模式及其对外源性孕酮刺激的反应能力；观察了体外长期培养过程中，孕酮存在与否对细胞性状的影响；发现转录因子SOX家族的C组成员SOX11是PR调控的直接下游基因，并对转录调控的方式进行了分析；证明了孕酮对细胞性状的作用部分地通过调控SOX11的表达所实现；并通过基因芯片技术，分析了SOX11的下游基因，阐明了孕酮及其受体调控中枢神经系统发育的分子机制。本课题不仅开辟了孕酮生物学功能研究的新方向，而且有助于阐明中枢神经元形态发生的分子调控机制，对于发育学和优生学的基础研究、指导孕期营养和用药都具有重大的意义。