基于两亲性小分子的功能化纳米粒子和纳米胶囊的设计、合成和应用研究

The covalent capture of supramolecular assemblies derived from small molecules is still in its infancy. The main explorations are concentrated in the fixing methods, whereas the further modification of the captured assemblies is investigated rarely. Herein a series of new neutral surfactant molecules were designed, which could form micelles or reverse micelles in suitable solvent systems. Our goal is finding out more efficient capture method, and exploring the modification or postfunctionalization of the crosslinked assemblies to get new nanomaterials with unique structural performance: (i) Utilizing surfactant molecules with cleavable groups to construct crosslinked nanoparticles, then degrading and extracting the core materials to get the novel functionalizable hollow nanosphere (nanocapsule), whose cavity could be adjusted by the length of hydrophobic/hydrophilic chains. This material has highly potential application in the fields of drug delivery, biomimetics, recognition, cooperative catalysis and template synthesis; (ii) Attaching chromophores on the amphiphilic molecules to construct conjugated fluorescent nanoparticles, and/or introducing chromophores and cleavable groups on the same molecular frameworks to build fluorescent nanocapsules, and further investigating their applications served as molecular probes, drug carriers, sensors, and so on. To carry out these studies are expected to develop one or two new materials applicable for the real life. Moreover, these studies theoretically could also provide some ideas for the design and synthesis of novel biomaterials.

目前交联小分子组装体尚处于起步阶段，主要工作还集中在固定方法的探索，对其进一步修饰改造方面的研究报道很少。本项目拟设计合成一系列结构新颖的功能化表面活性剂分子，利用其在不同溶剂体系下的组装特性获得新型胶束或反向胶束超分子体，研究更加温和的固定方法，并在此基础上探索对交联胶束的修饰和后功能化，合成具特殊结构性能的新材料：首先，利用带可裂解基团的两亲性小分子构筑新型中空纳米胶囊，其空腔大小可通过亲疏水链长度进行调控，并能轻松引入各种功能基，该材料在药物缓释、仿酶、偕同催化和模板合成等领域有重要应用前景；其次，将生色团引入表面活性剂分子，用以构筑共轭荧光纳米粒子，或将生色团和可断裂基团同时引入分子骨架，构筑荧光纳米胶囊，探索它们在生物标记、分子探针及传感器等方面的应用。实施该项目，有望开发出1－2项具实际应用价值的新材料，同时也可为新型生物材料的设计构建提供新的思路和方法，拓展其研究范围。

两亲性小分子组装体是指借助具有精确分子量（通常<1000）的表面活性剂分子，利用亲疏水作用构筑的超分子纳米结构。小分子组装体因其单体结构确定、合成简单、易降解等优点，在新材料领域发挥着重要作用。尽管如此，由于小分子组装体通过弱作用形成，热/动力学稳定性极差，严重限制了其应用前景。本项目借助共价交联策略，开发出一系列基于胶束、反向胶束和囊泡的功能化交联纳米粒子。这些交联后的组装体在本质上为纳米尺度的单分子，在环境改变下非常稳定，在纳米载药、仿生催化以及生物标记等方面展现出了极好的应用潜力。主要取得的研究结果摘要如下：（1）多功能交联小分子胶束的设计、合成及应用。以人源性硫辛酸为基本骨架，我们首先合成了包载抗肿瘤药物吉西他滨的核交联载药纳米胶束。该胶束载药量高达58%，同时具有极佳的血清稳定性，在体内外均取得了极好的治疗效果，解决了聚合物胶束载药面临的载药量低、稳定性差和生物相容性差等问题。在此基础上，我们进一步制备了基于超两亲性小分子的交联载药纳米胶束，该载药胶束除载药量高（45%）、稳定好外，实现了药物分子的物理负载，最大程度的保留了原药特性。此外，通过对聚乙二醇的丙烯酰化修饰，成功获得了具有高度生物相容性的载药胶束，体内外实验同样显示出良好的肿瘤治疗效果。除纳米载药应用，我们同时开发了两种具有模板合成功能的核交联胶束，利用这些核交联胶束合成的金属纳米粒子（Au、Pd），在α-羟基酮和Suzuki反应中表现出了良好的催化活性和循环使用效率。（2）多功能交联小分子囊泡的设计、合成及应用。我们开辟了基于抗衡离子诱导的囊泡形成的新方法。该方法不仅合成简单，同时还可借助引入的抗衡离子实现对稀土金属的螯合制备可检测pH值的荧光探针。此外，借助于该策略，我们将功能基引入到抗衡离子诱导的囊泡结构，成功实现了该囊泡的交联。所得交联囊泡不光是有效的药物传输载体，并且可用作高效的仿酶催化剂。（3）基于交联反向胶束的水溶性纳米粒子的设计、合成及应用研究。借助于带可裂解基团的两亲性小分子，通过简单的水解或胺解我们成功实现了将交联反向胶束从有机相转移至水相。细胞实验结果证实该源于反向胶束的水溶性纳米粒子不但可以负载水溶性荧光分子用于生物成像，外部功能化的纳米粒子还可以通过酰化反应链接上抗肿瘤药物实现诊疗一体化。该策略克服了反向胶束的应用瓶颈，特别为其在生物相关方面的应用提供了切实可行的途径。