小鼠体内二级淋巴器官靶向迁移的间充质干细胞免疫调节功能研究

间充质干细胞 (MSC)是最先从骨髓中分离出来的一群具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞。近年来，MSC的免疫调节功能是人们关注的热点。机体接受免疫信息，发生免疫应答的场所主要是在二级淋巴器官(SLO)，包括脾脏和淋巴结。表达L-选择素（CD62L）和趋化因子受体7（CCR7）可使细胞在SLO的高内皮静脉上滚动和共价结合，是细胞进入SLO的前提条件。但前期实验中发现MSC输注后在SLO分布极少，也不表达这两个分子。MSC在体内靶向迁移至SLO对其近距离地发挥功能至关重要。作为免疫调节细胞，将CD62L和/或CCR7转入MSC，是否能让其输注之后靶向迁入SLO以利于功能发挥呢？本课题拟将CD62L和/或CCR7转入MSC，并检测其生物学特性和迁移功能改变，体内SLO中的分布及其是否增强免疫调节功能和影响肿瘤生长。这一策略的相关研究为将来进入临床应用提供理论和实践依据。

造血干细胞移植是一些难治性血液病（白血病、再障、免疫缺损病、极重度放射病等）最有效且唯一的解决途径。移植物抗宿主病 (GvHD) 是异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 常见的并发症和死亡原因，是由移植物中异体T细胞对宿主多器官的杀伤作用。目前，MSC治疗GvHD在美国已进入临床治疗阶段。但MSC治疗GvHD时所面临的问题有:1)在多中心的Ⅲ期临床结果表明：体内免疫调节作用不甚明显;2)细胞用量大。.作为细胞治疗的理想细胞应具有体内有效进入靶器官功能。二级淋巴器官（SLO）是体内免疫反应启动和调节的场所。SLO在GvHD的发生中起到了重要作用，供者T细胞首先要进入宿主SLO中，活化增殖后进入外周耙器官。如结构上缺失SLO或阻止供者T细胞进入宿主SLO，能显著地抑制GvHD的发生。同时SLO也是很好的进行体内免疫调节的场所。报道：MAPC只有脾内输注，而不是静脉输注，能明显延迟GvHD的生存。.MSC经静脉输注后在全身分布广泛，肺、肠、肝、骨髓等，但极少存在于SLO。MSC被“稀释”在几乎所有的组织器官，使之在主战场上身单力薄，以致其虽在体外实验中具有强大免疫调节能力，而在体内免疫调节治疗中效果不理想。人们逐渐意识到了MSC的有效的体内迁移才是其发挥免疫调节功能的关键，如此才能达到最经济和最有效的临床治疗的终极目标。由此，我们有理由设想：MSC体内免疫调节的‘司令部’应该在SLO,如静脉输注后能靶向迁移至SLO，则能很大程度地增强其免疫调节的效果。.在我们的实验中，将CCR7基因转入MSCs，使其膜表达CCR7（MSCs/CCR7）。MSCs/CCR7具有体内靶向SLO迁移的功能，高效地抑制GvHD的发生，且保留了移植物抗白血病（GvL）效果。.此研究增强MSC的体内免疫调节功能，为提高GVHD患者治疗效果提供了新方法，为临床上其他免疫性疾病的治疗提供了新思路。.以课题为依托，已发表中文文章一篇，英文SCI文章一篇，申请专利一项，另一篇英文文章在审稿中。