雌激素受体ERα-36选择性调节剂的设计、合成以及生物活性研究

雌激素受体是一类重要的由配体激活的核受体，与乳腺癌，骨质疏松等多种疾病的发生和治疗密切相关,是药物分子设计和临床治疗的重要靶标。目前已知的雌激素受体调节分子由于缺乏作用选择性，在临床应用中经常会导致骨质疏松和心血管疾病等副作用，因此发现具有靶点选择性的雌激素受体调节剂成为近年来药物研究的热点。本项目以新近发现的雌激素受体ERα-36作为靶标，从已知的21个具有选择性雌激素调控作用的先导结构出发，综合运用虚拟筛选、分子设计以及化合物优化方法，设计具有雌激素受体ERα-36选择性调节活性的黄酮类衍生物或其它结构新颖的小分子化合物。采用化学合成方法和通过公司购买得到候选化合物，并对化合物进行生物活性评价；通过构效关系研究，致力于提高这些化合物的生物活性以及生物利用度，得到能够特异性抑制或者激活雌激素受体ERα-36的活性先导化合物，为进一步发展成抗肿瘤和骨质疏松新药奠定基础。

发现具有靶点选择性的雌激素受体调节剂是近年来药物研究的热点。本项目以新近发现的雌激素受体ERα-36作为靶标，应用同源模建和分子动力学模拟的方法，以ERα-66晶体结构为模板构建了ERα-36三维结构模型；通过已知活性化合物的分子对接，验证了模建模型的可靠性，并对ERα-36的配体结合模式进行了总结；以ERα-36结构模型为基础，对小分子化合物数据库进行了虚拟筛选，获得15个具有新颖结构的候选化合物，细胞水平活性评价结果表明化合物8具有较高的活性，可作为结构改造和优化的先导结构；从已知具有选择性雌激素调控作用的先导结构出发，设计并合成了20个目标化合物，初步活性评价结果显示化合物IL-1具有很好的活性；我们还应用全新药物设计方法，选择活性先导化合物母核结构作为基本骨架进行片段生长和结构修饰，设计得到了23个候选分子进行合成，目前合成工作正在进行中。本研究课题得到的化合物结构新颖，活性较好，为进一步研究ERα-36的生理学功能，提供了新的工具分子。同时通过构效关系研究，也为进一步的结构改造和提高生物活性、为ERα-36靶点提供先导结构奠定了基础。