新型选择性sigma-1受体别构调节剂的设计、合成及活性研究

The human sigma-1 receptor is a vital transmembrane protein implicated in a variety of central nerve system diseases. Based on current status of drugs targeting sigma-1 receptors and unique advantages of allosteric modulators, development of sigma-1 allosteric modulators will be inevitable trend. We recently have found 1-aryl-N3-benzazepines, such as SKF83959 and SOMCL-668, are novel allosteric modulators of sigma-1 receptors as potential antiepileptic drugs. Unfortunately, most of 1-aryl-N3-benzazepines, ever as classic scaffolds of dopamine D1 ligands, has the shortcomings of poor bioavailability, low metabolic stability, and limited in vivo efficacy. Based on our previous SAR studies of benzazepines targeting D1 receptors and presumed sigma-1 pharmacophore model, we will develop a batch of novel benzazepines as selective sigma-1 allosteric modulators to further establish SAR studies, as well as employ the prodrug concept and the atypical bioisosterism to improve their druglike properties, leading to develop 1-2 promising candidates.

Sigma-1受体是一类重要的跨膜蛋白，与多种中枢神经系统疾病的发生发展密切相关。基于目前靶向sigma-1受体药物研究现状及别构调节剂的独特优势，发展sigma-1受体别构调节剂已成为这一领域药物研发的必然趋势。近年来我们团队发现了一类新型sigma-1受体别构调节剂作为潜在抗癫痫药，即以SKF83959和SOMCL-668为代表的1-芳基苯氮卓衍生物。然而，1－芳基苯氮卓曾是多巴胺D1受体配体的经典骨架，存在生物利用度低、代谢稳定性差及内在活性低等缺点。本项目拟在我们前期建立的靶向多巴胺D1受体苯氮卓衍生物构效关系的基础上，利用假设的sigma-1受体别构调节剂的药效团模型，发展一批全新的苯氮卓类选择性sigma-1受体别构调节剂，进一步完善其构效关系，同时采用前药理念和非经典生物电子等排原理改善化合物的成药性，以期得到1－2个有开发前景的候选化合物。

Sigma受体是一种位于内质网、线粒体和细胞膜上的跨膜蛋白，能有效地调节多种不同的神经传导系统，从而发挥镇痛、记忆障碍改善、抗癫痫、抗抑郁以及神经保护等作用。因此，设计和合成具有全新结构的选择性靶向sigma-1受体的药物，对深入认识和治疗癫痫、阿尔兹海默症、缺血性中风、神经性疼痛以及药物成瘾等神经精神性疾病有着非常重要的意义。然而至今仍未有选择性靶向sigma-1受体的药物成功上市。本项目为了开发和寻找结构新颖、易于开发的靶向sigma-1受体的小分子化合物用于中枢神经系统疾病的治疗，在前期发现的sigma-1受体别构调节剂SKF83959和SOMCL-668基础上，采用优势片段嵌入、类药性官能团衍生和非经典等排置换等药物结构优化策略，设计合成了近100个苯氮卓衍生物，通过建立较为完善稳定的sigma-1受体别构调节活性及亲和力筛选和评价体系，完善构效关系，成功发现化合物3f活性较苗头化合物SOMCL-668强，安全性较好，具有进一步进行开发的潜力。同时，我们还对选择性sigma-1激动剂进行了积极探索，发现了4个低纳摩尔活性的化合物（4a-d），初步功能研究显示4a和4b为sigma-1受体激动剂，具有良好的抗抑郁活性，安全性好，可以作为药物候选物进行后续研究。在本项目的支持下，本人还开展了G蛋白偏向性阿朴菲类5-HT2C受体选择性激动剂的发现、结构优化及活性评价工作。本项目通过三年的实施，最终获得了一系列全新结构的活性增强安全性好的抗神经精神性疾病候选药物，为进一步发展具有自主知识产权的抗神经精神性疾病创新药物奠定基础。在本项目支持下，一共发表本项目标注的SCI论文7篇，本人均为通讯作者，申请中国专利3项，其中1项已授权。