全新骨架的选择性雌激素受体调节剂的设计、合成和构效关系研究

本项目从ER的蛋白晶体结构出发，拟以二苯乙烯为基本结构单元，采用生物电子等排、分子骨架迁越等经典药物设计方法，结合药效团模型、分子对接等计算机辅助药物设计技术，引入咪唑环、氮杂环丁酮、环丙烷固定双键，以此作为生物电子等排体重塑母核，同时引入活性和受体选择性相关侧链，开展分子主动设计和合成，研究目标化合物的ER选择性（激动或拮抗活性）和构效关系，以期筛选出拥有自主知识产权、结构新颖、ER选择性优异的候选药物，为进一步的新药研发提供科学依据。

本项目从 ER 的蛋白晶体结构出发，拟以二苯乙烯为基本结构单元，合成了全新结构的二苯乙烯类、三元环类化合物；通过竞争性结合实验，初步验证了与雌激素受体的结合能 力，显示有一定结合活性；又通过报告基因技术，与雌激素受体α结合后，显示部分化合物有拮抗作用，但没有激动作用。这些化合物结构特殊，拥有自主知识产权，为进一步的新药研发提供科学依据。.1）我们首先用荧光偏振技术从53个化合物中筛选出20个与雌激素受体alpha具有高亲和力的化合物，再以双荧光素酶报告基因检测系统对这20个化合物进行活性评价，主要从两方面来评价，一方面是单独给药，观察候选化合物对雌激素受体的激动作用；另一方面是与雌二醇联合给药，观察候选化合物对雌二醇诱导的雌激素受体活化的拮抗作用。最后我们又采用了常规细胞毒性试验观察了候选化合物在测试浓度下的细胞毒性。.2）目前，已发表阶段性论文4篇，其中SCI论文3篇，1篇国内核心期刊；申请专利5项，其中授权1项。超额完成基金中拟定的申请专利和发表论文要求（专利论文各1篇）。