I型干扰素诱导Autotaxin表达的分子机制及其生物学功能研究

Autotaxin (ATX) is a secreted glycoprotein with the lysophospholipase D (lysoPLD) activity to convert lysophosphatidylcholine (LPC) into lysophosphatidic acid (LPA), a bioactive lysophospholipid which is involved in diverse physiological and pathological processes through the interaction with its specific receptors on cellular membrane. It has been reported that ATX/LPA can regulate the immune activities，but how ATX-LPA axis is activated to regulate the immune activities remains largely unknown. Interferon-alpha (IFN-alpha) and IFN-beta, collectively known as type I IFNs, are the major effector cytokines modulating immune activity. In our previous study, it was found that the type I IFNs induced ATX expression in human monocytic cells through the IFN-alpha/beta receptor (IFNAR)-mediated JAK-STAT signaling pathway.Bacterial lipopolysaccharide and unmethylated CpG-DNA could induce ATX expression in both monocytic cells and dendritic cells (DCs), dependending on the production of type I IFNs. These results indicate that the induction of ATX by type I IFNs is the principal mechamism to active the ATX-LPA axis for immune regulation. In this study, we will clarify the cellular and tissue specificity, as well as the molecular mechanism, of the ATX induction by type I IFNs, elucidate the function and mechanisms of ATX-LPA axis in immune regulation, and further explore the biological function of bioactive lipid metabolism in inflamation and autoimmunity.

Autotaxin (ATX)具有lysoPLD活性，催化LPC水解生成LPA。LPA作为磷脂信号分子，通过与LPA受体结合参与多种生理和病理过程的调控。已有的研究表明ATX/LPA参与免疫反应的调节，但对其中的分子机制了解甚少。IFN-α和IFN-β统称为I型干扰素，是调节机体免疫的重要细胞因子。我们的前期研究发现，I型干扰素能够通过IFNAR介导的JAK-STAT通路诱导人单核细胞中ATX的表达；细菌脂多糖和非甲基化CpG DNA处理导致单核细胞和树突状细胞时产生的I型干扰素可以作为自分泌因子诱导免疫细胞中ATX的表达。因此，I型干扰素诱导ATX表达是激活ATX/LPA通路参与免疫调节的重要机制。在本项目中我们将进一步阐明I型干扰素诱导ATX表达的细胞和组织特异性及其分子机理，揭示ATX/LPA在免疫调节中的作用和作用机制，深入认识生物活性脂类代谢在炎症反应和自身免疫中的生物学功能。

Autotaxin (ATX)是一个分泌型糖蛋白，它具有溶血磷脂酶D的活性，催化水解溶血磷脂酰胆碱（LPC）生成溶血磷脂酸（LPA）。LPA是生物活性脂类分子，通过与细胞膜上的LPA受体结合，参与多种生理和病理过程的调控。已有的研究表明，ATX/LPA参与免疫反应的调节，但是对其中的分子机制尚缺乏了解。本项目对ATX-LPA信号通路在感染免疫中的作用和作用机制进行了深入的研究。.我们的研究发现：1）TLR3、4、9的各自配体可以诱导THP-1人单核细胞中ATX的表达，IFN-β的中和性抗体以及I型干扰素受体的敲低都可以抑制TLR3、4、9介导的ATX表达上调，表明TLR介导的ATX表达上调依赖于IFN-β的表达。2）I型干扰素（IFN-α和IFN-β）通过激活JAK-STAT、PI3K-AKT、NF-κB通路，诱导THP-1细胞中ATX的表达。3）II型干扰素（IFN-γ）预处理显著增强IFN-β或者LPS诱导ATX表达的水平，表明I型干扰素和II型干扰素可以协同调控ATX的表达。4）LPS和poly(I:C)可以诱导人单核细胞来源的树突状细胞中ATX的表达，这一过程也依赖于IFN-β；I型干扰素（IFN-α和IFN-β）处理可以诱导人外周血单个核细胞（PBMC）以及单核细胞（monocyte）中ATX的表达。5）在炎症反应中，TLR通过I型干扰素的自分泌和旁分泌途径诱导ATX的表达，增加LPA的产生，LPA通过LPA3受体参与上调免疫细胞中趋化因子的表达，进而调控免疫反应过程。这些研究结果揭示了I型干扰素（IFN-α/β）诱导ATX表达的分子机制和生物学意义，阐明了炎症反应过程中ATX-LPA信号通路参与免疫调节的机理，为干预和调控免疫反应提供了新的理论依据和技术手段。.此外，在本项目的资助下，我们还进行IL-6家族细胞因子调控ATX表达的分子机制及其生物学功能、ATX的转录后调控机制以及ATX的分泌调控机制等方面的研究，研究成果对全面了解ATX表达调控机制和ATX-LPA信号通路的生物学功能具有理论意义。