慢性高原病肺动脉高压形成患者与健康藏族HIF-2α基因多态性比较研究

Chronic mountain sickness (CMS) is a syndrome resulting from the loss of human adaptation to high altitude and can occur in some people who emigrated to plateau, which is life-threatening for plateau residents. The major pathophysiological characteristics of CMS are polycythemia and pulmonary arterial hypertension. High altitude pulmonary hypertension (HAPA) can lead to right heart load increased, heart failure, and high disability, high mortality, as well as high medical burden. Hypoxia inducible factor 2α (HIF-2α), the key gene of HIF pathway, is positively selected gene in high altitude residents which detected by genome -wide scan. HIF-2α plays a central role in hypoxia regulation and highly expressed in vascular endothelium and endocardium. In processing of plateau pulmonary hypertension, HIF-2α is also a very important regulator. In this study, HIF-2α single nucleotide polymorphisms will be selected from the common genetic polymorphic loci directory and then HIF-2α gene polymorphism will be detected by gene-sequencing technology. To compare the HIF-2α gene polymorphism of immigrant Hans who suffer HAPA and healthy Tibetans, combined correlation studies with the hemoglobin, oxygen saturation, and altitudes. It is expected that the proposed research will provide a new insight into filtering HAPA susceptible person, and develop into an effective approach to reducing the incidence of the disease.

慢性高原病是移居高原人群对低氧环境不适应出现的以红细胞增多、肺动脉压增高为主要病理生理特点，严重危害高原居民健康的慢性疾病。高原肺动脉高压可导致右心负荷加重、心力衰竭，具有高致残率、高致死率和高医疗负担特征。缺氧诱导因子-2α（HIF- 2α）是高原民族人群经全基因组扫描获得的低氧正选择基因，是 HIF通路中的重要基因，在人对低氧环境的调节通路中起到核心作用，该基因主要在人血管壁内皮、心内膜等高表达，在高原肺动脉高压形成过程中具有重要地位。本课题根据人类基因组中常见遗传多态位点的目录（Hapmap）选取HIF-2α单核苷酸多态位点，应用基因测序技术，检测 HIF-2α基因多态性。旨在通过对移居汉族慢性高原病肺动脉高压形成患者与健康藏族的HIF- 2α基因多态性比较，结合血红蛋白、氧饱和度、海拔高度等的相关性研究，有助于筛选移居高原慢性高原病肺动脉高压易感患者，为降低发病率提供手段。

高原气候对人体具有一定的不利影响，长期居住于高原环境的居民由于高原特殊气候环境机体产生适应性变化，但仍有5%-10%的居民不能适应高原环境出现慢性高原病。慢性高原病肺动脉高压形成是高原地区特有疾病，可导致右心负荷加重，心力衰竭，并具有民族差异性。本项目以高原人群低氧正选择基因HIF-2α为研究靶点，观察藏汉族肺动脉高压形成的易感基因型及位点，明确肺动脉高压形成与血红蛋白，血氧饱和度、红细胞压积的关系，了解高原低氧环境对HIF-2α基因的选择作用。本研究发现藏汉族肺动脉高压形成患者中HIF-2α的易感基因型及位点不同，藏族高原肺动脉高压HIF-2α基因rs1867785位点GA基因型在HAPH组明显占优势可能为HAPH易感基因型，AA基因型可能为保护性基因型，G等位基因可能为HAPH易感等位基因，携带GA基因型的藏族人群患高原肺动脉高压的风险性可能较携带AA基因型的高。汉族高原肺动脉高压组HIF-2α基因位点rs1562453 CT基因型可能是汉族HAPH的易感基因型，等位基因T可能是HAPH发病的易感等位基因。藏族、汉族在肺动脉压增高相关因素分析上表现出相同趋势即：肺动脉收缩压与血氧饱和度、红细胞压积、血红蛋白无明显相关性，进一步说明遗传性因素可能是高原肺动脉高压形成的主要原因。高原健康汉族HIF-2α基因和平原健康汉族比较，位点rs1562453基因型未因海拔不同而出现显著性差异。但在汉族高原肺动脉高压组中rs1562453位点，CT基因型，T等位基因占优势，随海拔增高HIF-2α基因rs1562453位点基因型分布发生变化是个体罹患肺动脉高压的可能原因，提示长期的高海拔生活环境可能是对汉族HIF-2α基因有一定影响，尚需大样本观察证实。通过对青海高原地区慢性高原病肺动脉高压形成患者及健康藏汉族人群HIF-2α基因多态性的比较研究，该发现有助于临床对藏汉族人群中易患高原肺动脉高压的个体进行预测，通过早期筛选高原病肺动脉高压形成易感基因，结合临床各项指标进行早期预测及临床干预，指导该类疾病的预防及临床诊治，提高高原地区人群的工作和生活质量，为高原地区的临床医学科学研究打下分子生物学基础。