低氧诱导因子氧信号通路相关基因多态性与慢性高原病易感性关系及机制研究

慢性高原病(CMS)是高原环境与遗传因素相互作用的以高原红细胞增多症为主要表现的疾病。最近研究发现，包括PHD2和PPARA在内的以低氧诱导因子-2a(HIF-2a)为核心的氧信号通路相关基因突变不仅与藏族人群适应高原低氧环境相关，并与藏族人群在高原环境下保持较低血红蛋白浓度高度相关；作为HIF低氧感受通路的线粒体，其DNA(mtDNA)某些突变与藏族人群和高原土生动物适应高原低氧环境相关，其能量代谢所产生的活性氧则可能参与CMS发病机制。这些研究表明，HIF氧信号通路基因多态性参与了CMS发病机制，但其机制尚待阐明。基于此，本研究拟应用标签SNP方法，筛选与汉藏两族CMS易感性相关的HIF氧信号通路相关核基因多态性和mtDNA单倍型；在此基础上，采用基因定点突变和细胞质融合等技术，分析这些多态性和单倍型参与CMS发病的分子机制，从而为CMS防治提供理论基础和实验依据。

目前认为慢性高原病(CMS)是高原环境与遗传因素相互作用的以高原红细胞增多症为主要表现的疾病。我们以低氧诱导因子-2a(HIF-2a)为核心的氧信号通路相关基因（包括PHD2、PPARA和线粒体基因组）入手，研究相关基因多态性与CMS易感性关系及其分子机制。研究内容包括：1）高原调查CMS发病率及相关危险因素；2）应用标签SNP和基因测序方法，筛选与汉藏两族CMS易感性相关的HIF氧信号通路相关核基因多态性和mtDNA单倍型；3）采用基因定点突变和细胞质融合等技术，分析这些多态性和单倍型参与CMS发病的分子机制。重要结果：1）驻地海拔高度≧4000m（OR=7.171 95%CI=3.805-13.514）、海拔工作时间≧1年（OR=6.396 95%CI=3.091-13.234）是罹患高原红细胞增多症的危险因素；高原体育锻炼是保护性因素（OR=0.566 95%CI=0.328-0.976）；午睡时间、吸烟指数、日均摄水量不同程度进入高原红细胞增多症发病影响因素。2）低氧信号通路基因检测上，共检测了来自EPAS1（17个）、EGLN1（2个）、PPARA（5个）基因的24个SNP位点，发现rs135549（PPARA），rs1125070（EPAS1），rs7571218（EPAS1）三个位点上的基因多态性与高原红细胞增多症相关，经Bonferroni统计矫正后，PPARA基因rs135549（CC/CT vs TT）组间差异仍显著（P<0.01），即TT为风险等位基因；3)汉藏两族高海拔适应者可能存在相同的低氧炎症抵抗机制，即EPO的炎性抵抗；高原红细胞增多症的发生可能与机体血液中的前炎性细胞因子相关，其中与IFN-r的关系最为密切；4）mtDNA单倍型与CMS发病易感性无显著相关性；我们的结果提示慢性高原病高原红细胞增多不仅与高原低氧环境相关；而且与个人在高原生活习惯密切关联，进一步发现汉族人群在PPARA基因上存在与高原红细胞增多症相关的易感SNP位点；同时我们研究显示，汉藏两族高原适应者可能存在低氧炎症抵抗适应机制。