慢性高原病特异基因位点分析及功能研究

以往的研究认为藏族对高原低氧具有遗传适应性，因而不易发生高原病。然而，我们的生理学及临床研究发现，藏族虽然有良好的高原适应能力，但也有不少个体罹患慢性高原病。因此，藏族对高原适应与损伤是否存在基因差异尚不清楚。本研究在前期工作的基础上，进一步扩大样本数量，特别是增加慢性高原病患者的样本，进行全基因组正选择基因扫描技术筛选藏族高原适应与损伤的基因差异位点。同时，应用Sequenome质谱芯片对已筛选的11个基因，特别是与低氧通路、血红蛋白有关联的两个基因（EPAS1、EGLN1）进行功能学研究，从而揭示高原适应与损伤的基因差异。该项目的实施，将构建高海拔地区藏民族群体相关基因多态性数据库，为我国利用该数据评估人群罹患高原病风险和高原病治疗预后提供理论基础。

慢性高原病（Chronic mountain sickness, CMS）是指长期生活在海拔2500 m以上的高原世居者或移居者，对高原低氧环境逐渐失习服而表现出的以红细胞过度增多和动脉低氧血症为主要症状的临床综合征。青藏高原CMS发病率在5%～18%，以移居高原的汉族为主。近年来的研究发现，有不少藏族个体罹患慢性高原病，藏族对高原适应与损伤是否存在基因差异尚不清楚。本研究在前期工作的基础上，采用病例对照研究策略，以青海省玉树地区（平均海拔3780 m）的63例藏族CMS患者和131例健康藏族对照，30例汉族CMS患者和51例健康汉族对照为研究对象，采用Sequenom Mass ARRAY 分型技术，分析EPAS1、EGLN1、CYP2E1、CYP17A1、EDNRA、PPARA、ANGPTL4、HOMX2、CAMK2D和PTEN候选基因的48个多态性位点与青藏高原藏族、汉族CMS相关关系。我们发现：1. EPAS1、EGLN1、CYP2E1、CYP17A1基因的多态性和藏族CMS的易感性相关，可能是藏族CMS的遗传易感基因。2. EPAS1基因和ANGPTL4基因的多态性和汉族CMS的易感性相关，可能是汉族CMS的遗传易感基因。3. EDNRA、PTEN、HOMX2、CAMK2D、PPARA基因的多态性可能和CMS的易感性无关。同时，我们前期工作发现在高原低氧环境下，机体脂代谢发生了一定的变化，PPARA和ANGPTL4基因在其中发挥着重要的作用，课题组对其部分生物学功能进行了验证。旨在探索高原慢性低氧环境和遗传易感因素对机体影响的具体机制，以期对高原病的预防及治疗提供一定的科学依据。