有机催化构筑手性吲哚螺环结构及其在合成中的应用研究

Indole-based spiral scaffolds are widely found in strychnos and rhynchophylla alkaloids, and thus it is not surprising to see explosive interests and tremendous efforts in their construction over the past decades. The main objective of this proposal is to build up these spiral scaffolds via cascade reactions based on organocatalysis, which has witnessed remarkable progress in the past few years. For an indolyl substrate, a halogen atom would be introduced into 2- or 3- position of the indole moiety by modulating the reactivity of these positions, and the halogenated intermediate would play an important role in the formation of spiral chiral centers. The reaction conditions especially those involving formation of spiral centers would be carefully studied and optimized to increase the ratio of the desired diastereomer over the undesired. Once the cascade sequence has been successfully developed, the results will be applied in the total synthesis of alkaloids. The idea presented in this proposal is an integrated combination of organocatalysis and cascade reactions, and will be very useful in the synthesis of alkaloids with spiral subunits.

吲哚螺环结构广泛存在于许多马钱子属生物碱和钩藤属生物碱中，在过去数十年如何高效构建这类结构一直是个研究热点。以最近十来年发展起来的不对称有机小分子催化为基础，本项目旨在发展一些高效手性构建这类结构的方法。充分利用吲哚2-位和3-位的特殊反应活性，通过在底物或反应中间体的吲哚片断的2-位或者3-位引入卤素等策略实现螺环的构建；通过对反应条件进行摸索和优化，特别是对产生螺环手性中心的步骤进行优化，确认反应产物中各种非对映异构体的结构及在产物中的所占的比例，发展一些能高效合成天然产物生物碱关键中间体的方法学；待方法学研究取得一定结果之后，尝试将所发展的方法学用于若干具有吲哚螺环结构的生物碱的合成。预计本项目的研究工作的开展，将为高效构建手性吲哚螺环结构开辟一些新的途径。

吲哚螺环结构广泛存在于许多马钱子属生物碱和钩藤属生物碱中，在过去数十年如何高效构建这类结构一直是个研究热点。在过去四年，我们以构建基于吲哚的手性复杂多环体系并应用于相应生物碱的合成为目标，利用简单α,β-不饱和碳单元位阻小、反应活性高等特点，设计其与2,3-二取代吲哚底物之间的有机小分子催化串联反应。其中，吲哚2-位上的取代基为2-烷氧基-2-氧代乙基(2-CH2CO2R)，该基团中亚甲基在反应中作为潜在的亲核位点，在被触发后完成相应的反应步骤。该方法可方便的构建含季碳手性中心的二氢咔唑，以及螺吲哚啉四环结构产物。以所发展的串联反应为关键步骤，完成了Kopsinine等数个吲哚生物碱的全合成。在项目申请内容之外，我们还开展了其它一些研究工作。具体包括两部分：其一，以氨基酸为手性源的双官能团季磷盐相转移催化剂的设计及其在不对称催化反应中的应用；其二，Cu-Pybox催化体系在端炔丙醇酯与各种亲核试剂之间的不对称炔丙基化反应。