基于带亲核位点端炔丙醇类底物的不对称催化串联环化反应

Asymmetric catalyzed cascade is one of the most effective methodologies for construction of chiral cycles. On the basis of asymmetric catalyzed propargylation reaction, in this proposal a series of propargyl alcohol derivatives tethered with a nucleophilic or masked-nucleophilic site at propargylic position are designed, the reaction of which with activated alkenes will be investigated for efficient construction of cyclic products with multiple stereogenic centers and bearing terminal alkyne moieties. Based on our recent work on Cu-Pybox catalyzed propargylation and recent literature reports in this research field, in this proposal the complexes between various copper salts and tridentate ligands will be adopted as catalysts for designed cascade reactions. A diverse tridentate ligand library will be constructed for this study by tuning the structure of the Pybox ligand and preparing as well other types of tridentate ligands that might be promising in propargylation reaction. The performance of the ligands in this library will be evaluated in non-cascade model-propargylation reaction at first. Once the most effective ligands were identified, they will be applied to the designed cascade reactions. By taking full advantage of the metal-based catalysis and organocatalysis, we are going to cope with challenging propargylation/cyclization cascades, which are difficult to implement otherwise.

不对称催化串联反应是高效构建手性环系结构的最有效方法之一。以不对称催化炔丙基化反应为核心，本项目设计几大类炔丙位连接有亲核位点或潜在亲核位点的端炔丙醇类底物，对其与活化烯烃等各类底物之间的串联环化反应进行研究，以期实现快速、高效构建带端炔官能团的多手性中心环系结构。根据申请人最近在Cu-Pybox体系催化炔丙基化方面的工作积累，以及参考近年来的文献报道，考虑以铜盐和各种三齿配体的配合物为催化剂开展串联反应研究。在Pybox配体的基础上，对其结构进行改造，以及合成其它类型三齿配体，构建多样性的手性三齿配体库，以期发现一些在炔丙基化反应中具有更高催化活性和选择性的配体，并将其应用于炔丙基化/环化串联反应。对金属-有机协同催化策略在炔丙基化/环化串联反应中的应用进行研究，充分利用金属催化和有机催化的优点，以期发现一些非协同情况下无法实现的串联反应体系。

不对称催化串联反应是高效构建手性环系结构的最有效方法之一。以不对称催化炔丙基化反应为核心，本项目设计合成了含端炔片段的苯并噁嗪酮底物，其在Cu-Pybox配合物作用下，形成同时具有亲核和亲电反应位点的活性中间体，与手性Lewis碱活化的苯乙酰类底物以及呋喃硅醚类底物发生串联反应，实现快速、高效构建带端炔官能团的多手性中心环系结构。在对炔丙基化串联反应的研究过程中，发现三级胺添加剂对铜催化炔丙基化反应的选择性具有调控作用，并通过电导滴定等方法对活性催化物种结构进行研究，提出单核铜-配体配合物活性催化物种的可能性。通过Pybox配体结构改造，实现了铜催化α-取代硝基乙酸酯的不对称炔丙基化，构建含有端炔片段的手性α-氨基酸前体。在项目执行后期，发现大位阻强Lewis酸对基于金属手性配合物不对称催化的反应活性和立体选择性有较大的调控作用。这一新颖协同催化模式有望应用于更多新反应的设计。.在该项目实施过程中，我们还开展了以天然氨基酸为手性源的手性季磷盐催化体系的研究。以高效构建季碳手性中心为着眼点，实现了硝基异恶唑类亲核试剂对靛红Boc亚胺的催化Mannich反应，氰基香豆素类亲核试剂对靛红Boc亚胺的不对称加成，硝基异恶唑类亲核试剂对炔酮酸酯亚胺的Mannich反应。