整合素α3调控皮肤损伤修复中血管重塑的分子机制研究

Integrin α3 is an essential membrane receptor subunit in epithelial cells, playing critical roles in skin structure stability and signal transduction. Our recent clinical studies have found that its amino acid changes can cause a new type of bullous epidermolysis. In addition to slight skin fragility, patients were characterized by abnormal facial vascular hyperplasia. Bioinformatic analysis showed that the patients’ symptoms were probably caused by mutations that altered integrin α3's protein binding ability to ligands, indicating that integrin α3 plays an important role in skin wound healing and vascular remodeling. In the next step, we will focus on the molecular mechanisms of integrin α3 on wound healing and vascular remodeling. Our latest results and literature analysis indicate that integrin α3 likely affects the above skin functions by regulation of the FAK signaling pathway. With this in mind, we will study the regulatory role of integrin α3 via the FAK signaling pathway in wound healing and vascular remodeling at the molecular, cellular, animal and human levels using gene knock-in mice and other wound-healing experimental models in tandem with techniques such as proteomics and RNA microarrays. Our research will elucidate the biological functions of integrin α3 and provide a new theoretical basis for drug development in treating skin disorders, such as chronic ulcer and scar, by targeting integrin α3 and its related regulatory pathways.

整合素α3是上皮细胞重要的膜受体亚基，参与多种信号转导，并维持皮肤结构稳定。我们近来发现该蛋白的几种错义突变可以引起一种新型的大疱性表皮松解症，患者除表现为轻微皮肤脆性增加外，特征表现为面部血管异常增生，这提示整合素α3对皮肤损伤修复和血管重塑具有重要调节作用，而整合素α3影响伤口愈合和血管重塑的分子机制是我们所关注的科学问题。生物信息学分析显示，突变可能改变整合素α3其与配体的结合能力。我们经过文献分析推论，整合素α3很可能通过调节FAK信号通路影响以上的皮肤功能。本研究拟利用基因敲入小鼠及损伤修复实验模型，结合蛋白质组学和RNA芯片等技术，在分子、细胞、动物和人体水平，系统揭示整合素α3调控FAK信号通路在伤口愈合、血管重塑中的作用，阐明整合素α3的皮肤生物学功能。研究将为通过靶向作用于整合素α3及其相关调节通路，开发治疗一些皮肤病如慢性溃疡、瘢痕等的药物提供新的理论依据。

前期研究发现ITGA3基因点突变会引起面部色素及血管重塑异常为显著临床特征的交界型大疱表皮松解症，患者的临床症状提示ITGA3除了参与皮肤结构的稳定，还可以调节血管生成和重塑，并参与皮肤损伤修复。本项研究中，我们成功构建Itga3 c.G547A flox/flox小鼠，并通过配繁获得Itga3 c.G547A flox/flox, CAG cre小鼠、Itga3 c.G547A flox/flox, K14 cre小鼠以及Itga3 c.547A/A小鼠。对不同品系的小鼠进行急性损伤修复表型分析，比较大体层面的损伤修复速度，微观层面的再上皮化、成纤维细胞增殖活化、血管内皮细胞数量，发现Itga3全身或表皮特异性点突变小鼠不具有稳定的皮肤损伤修复异常表型。结合现有研究数据，我们初步认为Itga3点突变在急性创伤修复小鼠模型中不具有重要的调节作用，其在慢性创伤修复模型中的调节作用有待进一步研究。与此同时，我们进行了其他遗传性皮肤病的临床表现和发病机制研究。首次确认了在我国SERPINA12基因双等位功能缺失性突变会引起类似长岛型掌趾角化症的临床表型，并证明了该基因的常见致病突变位点的始祖突变效应；并且我们成功建立我国首个长岛型掌趾角化症患者的大型队列，确定了SERPINB7的3个新的频发的始祖突变，并完成了该疾病的基因型表型分析，以上研究为国家罕见病政策制定，临床诊断和遗传咨询提供了重要参考。