Notch信号通路在非典型抗精神病药物调节海马神经发生中的作用

Antipsychotic is the main therapeutic method to schizophrenia, but the mechanism of second-generation antipsychotic (SGA) is still incomplete. Literatures and our previous studies showed that SGA could elevate the neurogenesis of brain, but the molecular mechanism is unclear. Notch signaling play an important role in the regulation of neurogenesis, our recent work found that beside the up-regulation of the hippocampal neurogenesis, SGA also elevated the expression levels of Notch1 and Hes1, the correlated molecules of Notch signaling. We hypothesized that Notch signaling might play a key role in the hippocampal neurogenesis that promoted by SGA. In the present study, we use the mouse model of schizophrenia, RBP-J (key transcriptional factor of Notch signaling) gene knock-out mice and neural stem cell to investigate the relationship between the up-regulation of neurogenesis of SGA and Notch signaling.Thus, we hope to shed light on more detailed understanding the role of Notch signaling in the regulation of neurogenesis of SGA and provide a newly target and thinking for the research and development of new drugs and pathological study of schizophrenia.

抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要手段，然而目前对于非典型抗精神病药物（SGA）作用机制研究的工作还不完整。文献及我们过去的工作证明，此类药物有促神经发生的作用，但其分子机制还不清楚。Notch是调节神经发生的重要信号通路，我们前期研究发现SGA药物在改善大鼠海马神经发生的同时，亦能上调Notch相关分子Notch1和Hes1的水平。我们推测，Notch 信号通路是非典型抗精神病药物调节海马神经发生中的关键通路。为进一步验证该假说,本研究拟以精神分裂样小鼠模型、RBP-J（Notch 信号关键转录因子）基因剔除小鼠和神经干细胞为研究工具，观察Notch信号通路在SGA调节神经发生过程中的作用，为抗精神病药物作用机理和新药研发提供新思路和实验依据。

抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要手段，然而目前对于非典型抗精神病药物（SGA）作用机制研究的工作还不完整。文献及我们过去的工作证明，此类药物有促神经发生的作用，但其分子机制还不清楚。本研究观察了非典型抗精神病药物喹硫平、利培酮作用的分子机制，并初步观察了利培酮和奥氮平联合物理治疗手段对精神分裂症状的改善作用，主要结果如下：1、喹硫平（QUE）改善了CUS大鼠的抑郁样行为以及海马神经发生，并且上调了海马细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的磷酸化，而喹硫平的改善作用可以被ERK1/2磷酸化抑制剂U0126所阻断；2、喹硫平改善了CPZ诱导的精神分裂症模型小鼠精神分裂样行为，上调了海马神经发生，保持了白质完整性和Notch信号通路相关分子（Notch1、Hes1、Hes5）表达。此外，Notch 信号通路关键酶γ-内分泌酶抑制剂——MW167抑制了Notch相关分子的表达水平，从而抑制了喹硫平的抗精神分裂样和神经保护作用；3、喹硫平抑制了脂多糖（LPS）对海马神经干细胞（NSCs）活性的作用及增殖的损伤情况，而且这一作用与其调节ERK信号通路有关；4、利培酮对MK-801诱导的精神分裂症小鼠模型行为学、海马神经发生和Notch信号通路的影响以及下调海马Notch1受体后对利培酮对行为学的作用和海马神经发生的影响。5、发现重复经颅磁刺激联合利培酮治疗对精神分裂症阳性症状及认知的改善作用可能与其改善左侧海马白质完整性有关，而且奥氮平联合MECT或rTMS对精神分裂症状的疗效相当，但联合rTMS可更显著改善患者的认知功能。本研究为解释非典型抗精神病药物可能的作用机制做了初步阐述，为Notch信号通路在非典型抗精神病药物调节神经发生的作用提供了理论依据。