YY1在肝脏糖异生过程中的作用及其机制研究

An increase in the rate of gluconeogenesis is one of the most important pathological disorders in individuals with diabetes. Therefore, there is currently a need for a better understanding of mechanisms that drive the gluconeogenic program. A variety of transcription factors have been shown to participate in the regulation of gluconeogenesis in the liver. Here, we found that the expression level of YY1 was markedly increased under fasting conditions. In addition, hepatic overexpression of YY1 promoted hepatic gluconeogenesis in C57 mice. We also found the induction of glucocorticoid receptor (GR) expression by YY1. Previous work had established the relationship between YY1 and hepatic gluconeogenesis. Based on these results, we speculated that YY1 might promote hepatic gluconeogenesis through upregulation of GR. Therefore, our project will further investigate:(1) the molecular mechanisms of YY1 in the regulation of GR;(2) the role of YY1-GR pathway in promotion of hepaticgoluconeogenesis;(3) the signaling pathway for YY1 upregulation. Our project aimed to explore the function of YY1 in hepatic gluconeogenesis. It might provide a potential target for the prevention and treatment of metabolic diseases.

糖异生水平的异常增高是糖尿病患者代谢紊乱的一个重要因素，因此对肝脏糖异生的调控成为糖尿病预防与治疗的研究热点。糖异生是由多种转录因子参与调节的过程。我们前期的研究结果观察到，饥饿状态下肝脏转录因子YY1的表达上调；通过在小鼠肝脏过表达YY1，初步证明YY1可促进肝脏糖异生；机制研究发现，YY1对肝脏糖皮质激素受体GR具有表达调控作用。前期的研究建立了YY1与肝脏糖异生之间的关系，我们在这些重要发现的基础上提出假设，转录因子YY1可能通过上调GR的表达促进肝糖异生。本项目将进一步开展以下工作：(1)探讨YY1对GR的表达调控作用及其分子机制;(2)阐明YY1-GR调控通路在肝脏糖异生过程中的重要作用;(3)研究调控YY1表达的信号通路。本课题不仅有利于阐明肝脏糖异生的调节机制，也将为糖脂代谢性疾病的预防和治疗提供一个新的靶点。

空腹状态下，糖异生在维持血糖水平的过程中发挥重要作用。糖异生水平的异常增高是糖尿病患者代谢紊乱的一个重要因素，因此对肝脏糖异生的调控成为糖尿病预防与治疗的研究热点。糖异生是由多种转录因子参与调控的过程。本课题研究了转录因子YY1（Yin Yang 1）在肝脏糖异生过程中的调控作用。研究显示，空腹状态以及胰岛素抵抗可诱导肝脏YY1的表达。通过给予小鼠肝脏过表达YY1，可升高小鼠血糖水平，而通过ShRNA，在野生型及糖尿病db/db小鼠的肝脏特异性敲除YY1，可降低血糖水平。这些研究证明，YY1可存进肝脏糖异生。接下来，我们围绕YY1的表达的调控机制以及YY1调节肝糖异生的机制进行了深入的研究。我们证实了cAMP-PKA-CREB信号通路在YY1表达调控中的作用，揭示饥饿状态下YY1表达上调的机制。前期的研究结果发现YY1可上调糖皮质激素受体的表达，我们通过YY1沉默及过表达，进一步确立YY1对GR的表达调控关系，并通过体外及体内实验证明，YY1可通过调控肝脏糖皮质激素受体GR的表达实现对糖异生过程的调控。我们的研究揭示YY1参与调控肝脏糖异生过程的机制，提示YY1可能作为糖尿病高血糖的潜在指标靶点。