雌激素在NASH相关肝脏纤维化中的作用及机制研究

With the development of living standards, non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) becomes an increasingly severe health problem. The prevalence of hepatic fibrosis, cirrhosis and HCC caused by NASH was dramatically increased. NASH becomes an important indication for liver transplantation. Although liver fibrosis is the most important predictor of mortality in NAFLD, its molecular mechanisms remain poorly understood and therapeutic options are limited. Our previous work revealed the close relationship between estrogen and NASH related liver fibrosis. Based on these results, we will further study (1) the improvement of NASH related liver fibrosis by estrogen; (2) the function of Estrogen-SHP signaling pathway in the regulation of NASH related liver fibrosis;(3) the mechanism of estrogen in the regulation of TGFβ/SMAD signalilng pathway. Our study aim to explore the roles and mechanisms of estrogen in NASH related liver fibrosis. We speculate that estrogen and the downstream molecules might be potential targets for the treatment of NASH related liver fibrosis.

随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已经成为一个越来越严重的健康问题。NASH所致的肝纤维化、肝硬化以及肝癌日益增加，并成为肝移植的重要病因。肝脏纤维化程度是影响NAFLD死亡率的最重要预测因素，然而其发生机制尚未明确，治疗手段更是有限。本项目组前期研究发现雌激素与NASH相关肝脏纤维化密切相关，我们将在这些重要发现的基础上，拟进一步研究:（1）雌激素对NASH相关纤维化的改善作用；（2）雌激素-SHP信号通路调控NASH相关肝脏纤维化的作用地位；（3）雌激素调控TGFβ/SMAD信号通路的分子机制。本课题将通过人群、动物、细胞水平的研究，深入探讨雌激素在NASH相关纤维化中的作用及机制，为今后针对雌激素信号通路进行NASH相关肝脏纤维化的药物开发，提供新的靶点。

近年来非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所致的肝纤维化、肝硬化以及肝癌日益增加，并成为肝移植的重要病因。肝脏纤维化程度是影响NAFLD死亡率的最重要预测因素，然而其发生机制尚未明确，治疗手段更是有限。本课题研究发现，雌激素对非酒精性脂肪性肝炎的肝脏炎症和纤维化具有保护作用。在蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的NASH小鼠中，雌性小鼠的肝脏炎症和纤维化改变较雄性小鼠更为轻微。雌性小鼠在缺乏雌激素情况下，其肝脏的炎症和纤维化程度加重。此外，在雄性小鼠，雌激素处理可显著改善非酒精性脂肪性肝炎所致的肝脏炎症和纤维化，因此，雌激素可能成为NASH治疗的重要途径。本课题进一步揭示雌激素可能通过调控microRNA-22的表达上调SHP，进而抑制TGFβ信号通路改善非酒精性脂肪性肝炎。本课题探讨雌激素在NASH相关纤维化中的作用及机制，为今后针对雌激素信号通路进行NASH相关肝脏纤维化的药物开发提供新的靶点。