发展以Ti(NR1R2)4为氮源和诱导试剂的胺化反应方法学及其在合成含氮稠杂环中的应用

To overcome the lack of a general method for preparing nitrogen-containing fused heterocycles and nitrogen-containing spiro compounds, we will conduct the following researches. (1) Investigate the amination reactions of substituted benzaldehydes by using Ti(NR1R2)4 as both the nitrogen source and mediating reagent. By introducing an aryl (or a double bond, or a triple bond, or a carbonyl) group into the R group of Ti(NR1R2)4, we can synthesize a series of new benzaldehydes accurately and efficiently without using noble metal catalysts and phosphine ligands at room temperature. The synthesized benzaldehydes simultaneously bear an aryl- (or a double bond, or a triple bond, or a carbonyl), an aldehyde-, and an amine-group. Thus, a new efficient amination methodology will be developed. (2) Synthesize acridines, epiminodibenzo[b,f][1,5]diazocines and dibenzodiazepines by employing the compounds produced by the above-mentioned amination reactions and containing three functional groups, as the starting materials. Therefore a general method for preparing the nitrogen-containing fused heterocycles and nitrogen-containing spiro compounds is developed. (3) Apply the developed amination methodology to the synthesis of some important drugs, namely, the preparation of a series of anti-cancer, anti-AIDS and anti-Alzheimer drugs.

极具生理活性的含氮稠杂环及螺环化合物被广泛应用于各类抗癌及抗艾滋病药物中，而目前这类化合物的合成却存在反应条件苛刻、反应步骤长且无通用的合成方法的制约，因此破解这一难题便极具科研价值。结合我们多年的研究，本项目拟发展一种胺化反应方法学，来解决这一瓶颈问题。内容如下：（1）实施以Ti(NR1R2)4为氮源和诱导试剂的取代苯甲醛的胺化反应。给Ti(NR1R2)4的R基团中分别引入芳基、双键、三键、羰基等官能团，在室温下，不需贵金属催化剂，便可精准高效地合成分子中同时含有醛基、胺基、芳基（或双键、三键、羰基）三种官能团的苯甲醛，发展一种新的胺化反应方法学。（2）用得到的含有三种官能团的化合物为底物，实施吖啶、环氮二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛和二苯二氮卓等20多类化合物的合成，发展一种通用的合成此类化合物的方法。（3）将发展的胺化反应方法学应用于一系列抗癌、抗艾滋病等药物的合成。

含氮化合物在自然界中存在广泛，无论是在工业、农业，还是在医药中都有着极其重要的应用：在工业上，含氮化合物可以用于合成染料；在农业上，胺类化合物可以用作化肥、杀虫剂等；在医药上，许多抗癌、抗心血管萎缩、抗肿瘤等药物都是含氮化合物。因此，发展新的合成试剂，及发展简单、通用、精准可控地合成目标含氮化合物的方法学就极具科研价值。. 本研究按照计划书的内容，共完成如下工作：(1)合成了一系列含有羰基的配体，实施了以Ti(NMe2)4为媒介和氮源的羰基活化反应和C-N键的活化反应；(2)设计合成了含有腈基的配体，实施了以Ti(NMe2)4为媒介和氮源的腈基活化反应。以得到的含有腈基和吡咯的化合物为底物，实施了一系列杂环化合物的合成；(3)设计合成了一系列含有β-diketiminate单元的配体，用此配体与锌等金属反应，合成了多种金属有机化合物，研究了部分化合物催化的碘代芳烃的硼化反应；(4)用合成的含有β-diketiminate单元的配体与镁/锂金属反应，合成了三种金属有机化合物，研究了这三种化合物催化的醛和酮的氢化硼化反应；(5)设计合成了一个含吡咯类配体，用此配体与金属反应，合成了中心金属分别为钛、锆、锂、镁、锌的五种化合物。其中在锂化合物的形成过程中发生了亚胺碳氢键的亲核取代反应和加成反应，这种反应未见文献报道。研究了部分化合物催化的醛和酮的氢化硼化反应。. 本研究工作发展了两种原子经济、环境友好、条件温和、精准可控的形成C-N 键的新方法，实现了廉价金属催化的醛和酮的氢化硼化反应和碘代芳烃的硼化反应。顺利完成了计划书的全部内容，达到了研究目标。. 本项目通过引入简单易得的Ti(NR1R2)4氮源，实现芳基醛的胺化反应。将发展的胺化反应方法和其它反应串联，可快速合成具有抗艾滋病活性和抗癌活性等几类药物。大大缩短了这几类药物的合成步骤，具有重要的应用价值。