细胞凋亡抑制蛋白2（cIAP2）介导经典NF-κB通路在腹主动脉瘤中激活炎症侵润的作用机制

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is vascular remodeling pathological disease with many inflammatory cytokines involved. Recently research revealed that the cellular inhibitor of apoptosis protein 2 (cIAP2) affect innate immune responses. Our previous studies showed that cIAP2 was activated in AAA progress, and loss of cIAP2 reduced angiotensin II induced AAA development. However the mechanisms remains unknown. Our project will use clinical AAA samples, cells and mouse models to uncover that cIAP2 modulate inflammation signaling in AAA by activation of NF-κB pathway.First, we studies on cIAP2 acts as a key regulator involved in AAA progress in both human samples and mouse models. Then, loss of cIAP2 contributes to reduce the incidence of AAA development through which cIAP2 influence inflammation invasion, ECM degradation and smooth muscle cells degeneration. Finally, Bone marrow-derived cIAP2 promote inflammation during AAA development. Our studies aim to uncover a key role for cIAP2 in AAA development, will provided new insights into novel potential strategies for treatment of AAA.

腹主动脉瘤（AAA）的发生是一个多种炎性因子参与的血管重塑病理过程。最新研究显示，细胞凋亡抑制蛋白2（cIAP2）是一种重要的免疫调节因子。同时我们的前期结果发现，cIAP2在AAA疾病中被激活，且cIAP2缺失可以降低AAA的发生率，但是其在AAA中的作用机制尚不清楚。因此，我们将从临床样本、动物模型、体外研究等方面，探讨cIAP2介导的经典NF-κB通路在AAA中激活炎症侵润的作用机制。首先，研究人AAA临床样本和AngII诱导的小鼠AAA模型中cIAP2介导的主要信号通路；接着，利用cIAP2基因敲除小鼠在体内、外研究cIAP2对AAA炎症侵润、细胞外基质降解和血管平滑肌衰变的影响；最后，应用小鼠骨髓移植模型，验证骨髓来源的cIAP2调控AAA中的炎症侵润。本项目的实施不仅会使我们深入了解cIAP2在AAA疾病中激活炎症浸润的作用机制，还将为AAA的早期干预治疗提供潜在的药物靶点。

腹主动脉瘤（AAA）的发生是一个多种炎性因子参与的血管重塑病理过程。深入研究AAA发病机制，将有助于为其治疗提供潜在药物靶点。细胞凋亡抑制蛋白2（cIAP2）是一种重要的免疫调节因子，前期我们发现cIAP2在AAA疾病中表达上调，但其在AAA病理过程中的作用机制仍不清楚。在本项目中，我们发现cIAP2在AAA疾病发生过程中发挥重要调控作用：cIAP2通过激活经典NF-κB通路，促进巨噬细胞侵润和炎症因子分泌，增加细胞外基质（ECM）降解，从而影响AAA疾病发生的进程。. 首先，我们研究了cIAP2在AAA疾病中的作用。发现cIAP2在人AAA组织和AngII诱导的AAA模型中表达上调，并主要定位在巨噬细胞；同时可以激活经典NF-κB通路，且增强炎症因子表达和基质金属蛋白酶（MMPs）活性。然后，我们研究了cIAP2敲除对AAA疾病的影响。发现cIAP2敲除能明显减轻AngII诱导的AAA的破裂率，减轻血管纤维化，减少巨噬细胞浸润，并抑制经典NF-κB通路和MMPs的活性。同时，我们利用cIAP2抑制剂早期干预AAA疾病，能有效降低cIAP2表达，并减缓AAA的病程。由此说明，cIAP2在AAA疾病中的作用机制是通过激活经典NF-κB通路、促进巨噬细胞侵润、进而影响AAA的病理过程。. 本项目研究不仅使我们深入了解了cIAP2在AAA疾病中的作用机制，还将为AAA疾病的早期干预治疗提供潜在的药物靶点。.