TTC-NIPA-M-MNPs纳米复合物去肾交感神经治疗心力衰竭的实验研究

Renal Sympathetic activation plays a key role in the genesis and maintenance of heart failure (HF).Clinical studies also demonstrated the efficacy of renal sympathetic denervation using catheter ablation for heart failure. However, several concerns have been raised due to the possible side effects and the regenerative potential of the sympathetic nerves after ablation. In our previous study, magnetic nanoparticles with neural toxins (NIPA-M-MNPs)was shown can denervate atrial ganglionated plexus (Circulation. 2010, 122:2653-9). Based on TTC modified nanoparticles targeting nervous system, in the present study we will investigate the efficacy and safety of renal sympathetic denervation by a novel nanocomposite (TTC-NIPA-M-MNPs) in a canine model of heart failure. In this project, high frequency stimulation induced by guiding cathter will be used for targeting key area firstly, then a modified balloon catheter will be advanced in the target segment to allow this novel nanocomposite permeating into vascular wall, after that the moving of nanocomposite will be guided by outside magnetic filed towards renal sympathetic nervous system and selective denervation can be achieved.

肾交感神经激活与心力衰竭（心衰）之间的恶性正反馈是心衰病理生理过程的中心环节之一，针对肾交感神经进行干预可能是防治心衰的关键所在，在近年全球迅速开展经肾动脉导管消融肾交感神经治疗顽固性高血压后，最近又有数个中心率先开展肾交感神经消融术来治疗心衰，然而该术式存在严重血管并发症（如肾动脉狭窄）及远期神经再生的风险。因此依据我们前期工作基础：磁纳米复合物（NIPA-M-MNPs）可释放神经毒素去心房神经（Circulation.2010;122:2653-9）；及破伤风毒素C片段（TTC）可靶向神经组织的特点，本项目拟合成一种新型纳米复合物（TTC-NIPA-M-MNPs）以靶向去神经。并在犬心衰模型中用改良球囊导管在肾交感神经敏感区输注此纳米复合物以靶向去肾交感神经，探讨其防治心衰的有效性及安全性。这种介入技术与纳米医学相结合的治疗方式可能成为心衰防治的新策略。

肾交感神经激活与心力衰竭（心衰）之间的恶性正反馈是心衰病理生理过程的中心环节之一。已有数个中心率先开展肾交感神经消融术来治疗心衰，然而该术式后的肾动脉狭窄及远期神经再生的风险值得关注。我们前期的研究发现携带神经毒素的磁纳米复合物（NIPA-M-MNPs）可有效的去心房神经（Circulation.2010; 122:2653-9）。亦有研究发现破伤风毒素 C 片段（TTC）修饰的纳米颗粒具有靶向神经的特点。因此，本项目主要研究内容（1）构建TTC的纳米复合物（TTC-NIPA-M-MNPs）；（2）通过改良球囊导管输注TTC-NIPA-M-MNPs以靶向去肾交感神经神经，并探讨其防治心衰的有效性及安全性；（3）拓展研究肾交感神经刺激或消融对心脏系统功能的影响。.结果发现：1. 成功的将TTC通过化学配偶交叉反应连接到NIPA-M-MNPs上形成TTC-NIPA-M-MNPs纳米复合物；2. 通过改良球囊导管输注此纳米复合物至肾动脉敏感靶点可显著抑制肌肉交感神经活性，抑制肾交感神经刺激电压/血压变化曲线，抑制心率变异性（HRV）的交感张力，提示可有效的达到去肾交感神经化的作用；3. 与心梗组相比，纳米复合物组的心功能和心脏结构明显改善，肾交感神经活性显著降低、肾素-血管经张素-醛固酮系统（RAAS）指标显著降低、肾交感神经刺激电压/血压变化曲线明显钝化，肾交感神经络氨酸羟化酶TH，GAP-43的表达也明显被抑制，神经活性蛋白c-fos，NGF，GNDF，NT-3，CNTF，BDNF的表达也被抑制，肾交感神经纤维结构重构不明显， HRV的指标的变化被抑制，提示TTC-NIPA-M-MNPs纳米复合物去肾交感神经能有效的防治心衰的发生；4. 纳米复合物对肝肾功能和电解质，无肾动脉损伤及血栓和狭窄，无明显的血管内膜增生，无明显的组织炎性细胞浸润，从而初步证实了纳米复合物的安全性；5. 拓展研究还发现肾交感神经刺激可显著激活心脏自主神经节并促进心律失常的发生，而给予肾交感神经消融则可显著降低心脏自主神经活性，稳定心脏电生理性质，抑制心律失常事件。综上所述，本项目提出的这种介入技术（改良球囊导管）与纳米医学（TTC-NIPA-M-MNPs纳米复合物）相结合的方式来去肾交感神经可能成为心衰防治的新策略。