经导管肾交感神经射频消融术治疗2型糖尿病犬的实验研究

Type 2 diabetes mellitus is a group of metabolic diseases characterized by impairment in glucose, whose pathophysiology includes insulin resistance, hyperglycemia and a variable degree of insulin secretory deficiency. Long-time hypoglycemic agents taken may not only increase the burden of the liver and kidney, but also lead to the occurrence of some malignant neoplasms. Therefore, it is vital to explore a new method to treat type 2 diabetes mellitus and to reduce the complications of long-time taking oral medicine. Researches showed that the sympathetic nervous system was involved in regulating metabolism and energy balance in vivo, and its chronic activation associated closely with insulin resistance, type 2 diabetes and other metabolic disorders. Renal denervation can treat resistant hypertension via reducing sympathetic nerve activity, thus we presume renal denervation may reduce sympathetic nerve activity and insulin resistance, and then improve glycaemic control in type 2 diabetes mellitus patients. In this study, based on the previous researches on developing a new type of multi electrode catheter for renal denervation, we will apply this catheter to canine with type 2 diabetes mellitus to investigate the feasibility and effect of renal denervation treating type 2 diabetes mellitus, and provide theoretical and experimental basis for clinical application.

2型糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其病理生理学机制主要包括：胰岛素抵抗、高血糖及不同程度的胰岛素功能缺陷。长期口服降糖药，不仅会增加肝肾代谢功能的负担，还会导致某些恶性肿瘤的发生。因此，探讨一种新型的治疗2型糖尿病的方法，对降低长期口服降糖药的远期并发症具有重大作用。研究表明，交感神经系统参与调节体内物质代谢和能量平衡，其慢性激活与胰岛素抵抗以及2型糖尿病等代谢紊乱密切相关。肾交感神经射频消融术可通过降低交感神经活性有效治疗顽固性高血压，因此我们推测肾交感神经射频消融术可以降低交感神经活性，减轻胰岛素抵抗，从而有望控制2型糖尿病患者的血糖。本项目在前期研制多电极肾动脉射频消融导管的基础上，将其应用于2型糖尿病犬模型中，探讨肾交感神经射频消融术治疗2型糖尿病的可行性和疗效性，进而为临床应用提供理论及实验依据。

研究背景：近年来，研究者在使用经导管肾交感神经射频消融术(renal denervation, RDN)治疗顽固性高血压患者时，发现合并2型糖尿病的患者接受RDN术后，葡萄糖代谢得到改善，胰岛素敏感性也有所提高。然而，目前对于RDN改善葡萄糖代谢紊乱相关机制的研究较少，我们通过将RDN运用于2型糖尿病犬模型，探索其可行性和疗效性，并进一步研究其相关机制。.研究方法：纯种比格犬33只，给予高脂高热量饲料喂食同时联合小剂量链脲佐菌素造模，后随机分成3组：双侧消融组(BRDN)、左侧消融组(LRDN)及假手术组(SHAM)，术前、术后1月、2月及3月，分别行血液学检查及肾动脉CTA检测。术后3月处死后，取出两侧肾脏连同肾动脉，行HE、Masson及嗜银染色；取出部分肝脏组织，行Western blot检测，观察葡萄糖生成酶及胰岛素信号传导蛋白的活性。.研究结果：所有实验犬造模20周后均造模成功。RDN术后3月，与SHAM组相比，BRDN组实验犬的空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、去甲肾上腺素、血管紧张素II水平有了显著下降：空腹血糖：9.64 ± 1.57 vs. 5.12 ± 1.08 mmol/L (P < 0.0001)，空腹胰岛素： 16.19 ± 1.43 vs. 5.07 ± 1.13 mIU/mL (P < 0.0001)，HOMA-IR：8.09 ± 1.57 vs. 1.15 ± 0.33 (P < 0.0001)，去甲肾上腺素：600.6 ± 93.6 vs. 364.2 ± 47.5 pg/mL (P < 0.0001)，血管紧张素II：2.54 ± 0.28 vs. 1.78 ± 0.20 pg/mL (P < 0.0001)。RDN术后3月，肾动脉未见明显急性破裂、出血、夹层或动脉瘤形成；实验犬肾动脉周围神经可见周围包膜增厚，交感神经神经纤维出现空泡样改变；BRDN组实验犬糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶蛋白和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶蛋白表达下降，而胰岛素作用信号通路关键分子胰岛素受体、胰岛素受体底物及 AKT的磷酸化活性程度有不同程度的升高。.研究结论：高脂高热量喂食、小剂量链脲佐菌素注射可以有效建立2型糖尿病犬模型， RDN可以有效降低2型糖尿病犬的空腹血糖并改善其胰岛素抵抗，其降糖可能与改善胰岛素信号传导途径密切相关。