上转换纳米颗粒介导的无创光遗传学技术精准调控心脏交感神经节防治猝死的研究

Studies have shown that hyperactivation of left stellate ganglion (LSG) is a critical factor to induce malignant ventricular arrhythmias (VAs) and sudden death after myocardial infarction, and suppression the neural activity of LSG can prevent malignant VAs and sudden death. However, the clinical application of LSG denervation has been limited due to possible complications like bleeding or Horner’s syndrome. Our previous studies showed that nanoparticles (Circulation. 2010;122:2653-9) and optogenetics (J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 5;70(22):2778-2790) could precisely modulate cardiac autonomic nervous system to prevent arrhythmia. Therefore, we hypothesize that upconversion nanoparticle-mediated optogenetics could noninvasively and precisely modulate LSG nerve activity and suppress malignant VAs and sudden death after myocardial infarction. In the present project, we will investigate the safety and efficacy of upconversion nanoparticle-mediated optogenetics to suppress LSG nerve activity and malignant VAs and sudden death after myocardial infarction and the underlying mechanisms. The present study is expected to provide new strategies for the prevention and treatment of sudden death after myocardial infarction.

研究表明心肌梗死（心梗）后左侧星状神经节（LSG）过度激活是恶性室性心律失常（VAs）及猝死的关键因素。因此抑制LSG活性可防治心梗后VAs和猝死。然而目前干预LSG的技术因有较多局限性并未得到广泛应用。结合我们前期的纳米技术（Circulation. 2010;122:2653-9）和光遗传学技术（J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 5;70(22):2778-2790）调控心脏自主神经系统防治心律失常的研究基础，我们提出，利用上转换纳米颗粒（UCNPs）非侵入性导入近红外光并在LSG组织内转换为特定波长的可见光，激活表达于LSG神经元中的抑制型光敏感蛋白，抑制LSG活性，从而抑制心梗后VAs。本项目拟探索UCNPs介导的无创光遗传学技术调控LSG神经活性防治心梗后VAs的安全性、有效性及作用机制。本研究有望为心梗后VAs及猝死的防治带来新突破。

研究表明心肌梗死（心梗）后左侧星状神经节（LSG）过度激活是恶性室性心律失常（VAs）及猝死的关键因素。因此抑制LSG活性可防治心梗后VAs和猝死。然而目前干预LSG的技术因有较多局限性并未得到广泛应用。结合我们前期的纳米技术（Circulation. 2010;122:2653-9）和光遗传学技术（J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 5;70(22):2778-2790）调控心脏自主神经系统防治心律失常的研究基础，我们提出，利用上转换纳米颗粒（UCNPs）非侵入性导入近红外光并在LSG组织内转换为特定波长的可见光，激活表达于LSG神经元中的抑制型光敏感蛋白，抑制LSG活性，从而抑制心梗后VAs。本项目在大型动物模型中光遗传学调控防治心梗后恶性心律失常的安全性、有效性及作用机制：（1）成功构建具有良好稳定性和分散性的新型UCNPs；（2）验证慢性光遗传学技术长期精准调控LSG活性防治心梗后室性心律失常和心源性猝死的有效性和安全性；（3）研发和优化自主神经调控策略，在多个疾病模型中验证自主神经再平衡的心脏保护作用；（4）发现心脏重构和心源性猝死的中枢-心脏自主神经环路重构机制；进一步联合自主神经指标与影像学手段评估心源性猝死的发生风险。本项目揭示了心脏自主神经调控在防治交感神经过度激活相关的心血管疾病中的重要作用，为光遗传学心脏神经调节治疗恶性心律失常和其他与交感神经过度活动相关的心血管疾病提供了新思路。